【AJH】中国多中心研究评估格菲妥单抗治疗复发难治原发CNS淋巴瘤的疗效、CNS穿透性和ctDNA动力学
时间：2026-05-05 17:06:23 热度：37.1℃ 作者：网络
原发中枢神经系统淋巴瘤是一种罕见、侵袭性强的结外非霍奇金淋巴瘤，局限于脑、软脑膜、脊髓或眼睛。尽管高剂量甲氨蝶呤方案和自体干细胞移植对初治患者有效，但复发率高，且复发后预后极差（中位OS仅2–6个月）。格菲妥单抗是一种CD20×CD3双特异性抗体，分子量194.3 kDa，既往认为其难以透过血脑屏障，但在继发性中枢神经系统淋巴瘤中已观察到临床活性。
学者通过一项多中心真实世界研究，评估了格菲妥单抗单药治疗复发/难治性原发中枢神经系统淋巴瘤的临床疗效、中枢神经系统穿透能力及脑脊液ctDNA动态变化。
研究方法
类型：多中心回顾性真实世界研究。
中心：中国3家三级医院（福建医科大学附属第一医院、广州医科大学附属肿瘤医院、浙江大学医学院附属第二医院）。
时间：2024年3月至2025年4月，数据截止2025年11月20日。
入组人群：18例成人R/R PCNSL患者（均为弥漫大B细胞淋巴瘤），16例可评估（2例在首剂2.5mg后退出）。
治疗方案：第-7天奥妥珠单抗 1000mg；格菲妥单抗单药，阶梯给药——第1周期第1天2.5mg，第1周期第8天10mg，后续每21天30mg。缓解者可选择继续格菲妥单抗或接受CAR-T和/或自体造血干细胞移植（ASCT）巩固。
评估标准：国际PCNSL协作组（IPCG）标准；不良事件采用CTCAE v5.0及ASTCT标准。
研究结果
患者基线特征
中位年龄：60岁（范围28–75岁），37%≥65岁；女性56%。
病理分型：非生发中心B细胞样（non-GCB）型69%，GCB型31%。
病灶特征：多发病灶63%，深部脑受累50%，眼内受累19%，软脑膜受累6%。
IELSG评分：中危69%，高危25%，低危6%。
既往治疗：中位3线（2–6线）。
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100%接受过大剂量甲氨蝶呤（HD-MTX）和利妥昔单抗。
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100%暴露过BTK抑制剂（94%难治）。
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81%暴露过免疫调节剂（来那度胺）（全部难治）。
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81%接受过抗PD-1抗体。
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25%接受过CAR-T治疗，13%接受过ASCT。
主要疗效结果
中期（2–3周期后）ORR：75%（12/16）
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CR：50%（8/16）
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PR：25%（4/16）
最佳ORR：75%（12/16）
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CR：56%（9/16）
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PR：19%（3/16）
既往CAR-T暴露患者：4例中3例（75%）再次达到CR，提示格菲妥单抗在CAR-T治疗后仍可能有效。
中位至缓解时间：0.75个月
中位PFS：15.4个月
中位OS：未达到
1年PFS率：62.5%
1年OS率：68.8%
中期评估达CR者：PFS显著更长（17.7 vs 2.6个月，p=0.048），OS亦是如此（未达到 vs 4.6个月，p = 0.025）
患者状态：截至数据截止，69%（11/16）仍存活。5例死亡：3例因疾病快速进展，2例因CAR-T巩固后致命性免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）
巩固治疗
12例缓解者中，7例接受巩固治疗：5例直接CAR-T，2例ASCT后CAR-T。
6例巩固后继续使用格菲妥单抗，维持缓解。
药物中枢神经系统穿透
配对血浆+脑脊液样本：10例患者（主要在C2D2或C3D2采样）
血浆中位浓度：所有患者均可定量，中位6286.14 ng/mL（4845.92–8233.05）
脑脊液中可检测到格菲妥单抗：60%（6/10）
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浓度范围：4.50–25.42 ng/mL
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中位浓度：9.84 ng/mL
脑脊液/血浆比值：0%–0.44%（中位0.14%）
脑脊液药物浓度与疗效无显著相关性（CR vs 非CR，p=0.91），提示即使CSF药物水平较低或检测不到，仍可能通过外周T细胞激活及跨BBB免疫 trafficking 发挥CNS抗肿瘤作用。
脑脊液ctDNA动态监测
基线脑脊液ctDNA检测率：73%（8/11）
常见突变基因：
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DDX11、KMT2C、MED12、MUC16（各73%）
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PIM1（55%）、MYD88（45%）、CD79B（18%）
动态变化（治疗后C2D2/C3D2）：
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8例基线阳性者中，6例（75%）转为ctDNA阴性。
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早期ctDNA清除与影像学CR及良好生存相关。
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持续阳性或转阴后复阳与疾病进展/死亡相关。
所有最终死亡病例（5例）均曾出现ctDNA阳性
CAR-T细胞再扩增与神经毒性
9例患者接受CD19 CAR-T治疗（其中8例后续继续使用格菲妥单抗）
4例出现CAR-T再扩增（在格菲妥单抗再次给药后）
2例发生致命性ICANS（5级）：
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均伴有CAR-T再扩增、脑脊液IL-6显著升高
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均在CAR-T输注前存在ctDNA阳性（持续或转阳）
提示：残余病灶驱动的局部免疫激活可能与严重神经毒性相关
安全性
CRS：28%（均为1–2级）
ICANS：11%（≥3级，均经糖皮质激素缓解）
常见血液学不良事件：
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中性粒细胞减少：44%（≥3级：28%）
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贫血：33%
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血小板减少：28%（≥3级：6%）
非血液学不良事件：
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发热（非CRS）：22%
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感染：11%（含≥3级）
CAR-T后死亡：2例（ICANS）
总结
格菲妥单抗单药在重度经治R/R PCNSL患者中显示出良好的早期疗效和耐受性。
首次在PCNSL中提供双特异性抗体中枢神经系统穿透的药代动力学证据。
脑脊液ctDNA动态变化与治疗应答和生存密切相关，有望作为监测标志物。
在格菲妥单抗后接受CAR-T治疗的患者中，脑脊液ctDNA阳性可能预示严重ICANS风险，需进一步前瞻性验证。
参考文献
Am J Hematol . 2026 Apr 25. doi: 10.1002/ajh.70342.
