深度解析医学证据，lxfs.net为你支撑决策

自身免疫性肝炎（AIH）与药物诱导的自身免疫样肝炎（DI-ALH）是两种具有相似临床表现，但病因、病机及预后不同的肝脏疾病，在临床诊疗过程中较难鉴别诊断。现报道1例经长期随访后诊断为接骨七厘片诱发DI-ALH的病例，并通过复习相关文献，以供临床医师参考。

1病例资料

患者女性，74岁，因“皮肤、巩膜黄染伴乏力纳差2月余”就诊。2022年8月1日患者因外伤致腰椎骨折，外院行经皮椎体后凸成形术治疗，并口服接骨七厘片；2个月后出现皮肤、巩膜黄染，尿色深黄，乏力纳差，检查肝功能显示天冬氨酸氨基转移酶（AST）268 U/L，丙氨酸氨基转移酶（ALT）480 U/L，总胆红素（TBil）643.20 μmol/L，直接胆红素（DBil）512.5 μmol/L，间接胆红素（IBil）130.70 μmol/L，甲、乙、丙、戊肝炎病毒标志物阴性，腹部计算机体层成像提示肝硬化可能，脾大；经外院住院治疗，遂停用接骨七厘片并予注射用谷胱甘肽、水飞蓟宾胶囊等治疗后肝功能好转（AST 258 U/L，ALT 176 U/L，TBil 265.6 μmol/L）。出院后继续予谷胱甘肽片、水飞蓟宾胶囊序贯治疗。但乏力、纳差进行性加重，体重明显减轻。2022年11月4日复查肝功能：AST 208 U/L，ALT 82 U/L，TBil 166.70 μmol/L，血红蛋白（Hb）96 g/L。2022年11月5日于本院消化内科住院治疗。

入院查体：全身皮肤、巩膜可见明显黄染，中度脾大，余无明显异常。入院后完善相关检查：AST 224 U/L，ALT 94 U/L，TBil 154.0 μmol/L，DBil 117.0 μmol/L，IBil 37.0 μmol/L，总胆汁酸282.4 μmol/L，γ-谷氨酰转移酶（GGT）221 U/L，碱性磷酸酶（ALP）186 U/L，Hb 79 g/L，凝血酶原活动度69.4%，抗核抗体（ANA）1∶320（胞浆颗粒），余自身抗体及免疫性相关抗体均为阴性，免疫球蛋白（IgG）水平升高（17.37 g/L），IgE、IgM未见异常。肝脏瞬时弹性成像（iLivTouch®）测定肝硬度值23.1 kPa，肝脂肪衰减值236 dB/m。腹部磁共振成像（MRI）示：肝右叶内异常信号，考虑炎性病变；肝硬化可能，脾大（图1）。甲状腺功能以及尿常规、大便常规均未见明显异常。

注： a，T₁加权像信号改变不明显；b，T₂加权像示肝脏多发小囊肿；c，DWI像示肝右叶呈稍高信号，邻近肝包膜局限性皱缩。

图1  上腹部磁共振成像结果

患者既往20余年睡眠障碍，长期口服艾司唑仑片改善睡眠；否认吸烟、饮酒及其他既往史。本次发病期间曾服用接骨七厘片1月余，既往体检肝功能未见明显异常（2020年10月13日体检肝功能：AST 31.2 U/L，ALT 27.6 U/L，TBil 17.7 μmol/L；2021年10月19日体检肝功能：AST 36.1 U/L，ALT 32.9 U/L，TBil 24.6 μmol/L）。考虑到接骨七厘片含有乳香和没药等可能导致肝损伤的中草药，患者存在药物性肝损伤（DILI）的可能，鲁塞尔-尤克拉夫因果关系评估法评分7分（很可能），经外院保肝降酶药物治疗后就诊于本院时R值为1.62（胆汁淤积型）。

入院后予注射用硫普罗宁0.2 g（1次/d），熊去氧胆酸胶囊250 mg（2次/d），多烯磷脂酰胆碱注射液465 mg（1次/d），注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸0.5 g（1次/d）及对症支持治疗。血液科会诊后考虑地中海贫血，但患者拒绝完善地中海贫血基因检测。因患者合并ANA和IgG水平升高，为排除AIH，建议完善肝穿刺活检，并加用甲泼尼龙40 mg （1次/d）。2022年11月22日经皮肝活组织检查（广州金域检验）示：苏木精-伊红染色见活动性肝炎，肝纤维化，局部假小叶形成趋势，玫瑰花结样肝细胞，重度界面炎；免疫组织化学染色见乙型肝炎表面抗原（-）、乙型肝炎核心抗原（-）、铜染色（-）、刚果红（-）、氧化刚果红（-）；普鲁士染色示少许肝细胞及肝巨噬细胞内铁颗粒沉积；细胞角蛋白7、19胆管上皮（+），提示轻-中度细胆管增生；CD68（+），提示较多活化的肝巨噬细胞；平滑肌肌动蛋白α（+），提示少许活化的肝星状细胞；多发性骨髓瘤癌基因1（+），提示较多浆细胞聚集，汇管区周围少部分窦壁CD34（+），IgG（+），IgG4（+，1个/高倍视野），淋巴细胞CD4（+）较多，CD8（+）较多，小胆管上皮CD56（+）、上皮膜抗原（+），毛细胆管CD10（+）；特殊染色：马森及苦味酸-天狼星红染色示桥接纤维化，局部假小叶形成趋势，中度窦周纤维化；网状纤维染色示肝板网状支架紊乱、灶性塌陷，过碘酸希夫染色（+），淀粉酶消化后过碘酸希夫染色示部分肝巨噬细胞内蜡质样物。超微病理检测：肝窦内皮细胞肿胀，可见淋巴细胞、肝巨噬细胞、肝星状细胞，区域性肝细胞间及Disse间隙可见束状胶原纤维沉积，汇管区密集胶原纤维沉积伴淋巴细胞、浆细胞浸润。综合光镜、免疫组化、特殊染色、超微病理，考虑慢性活动性肝炎、重度炎症、中-重度肝纤维化、肝硬化趋势；倾向药物性/化学性肝损伤重叠自身免疫性肝炎（DILI+AIH），改良朔伊尔评分：G4S3~4（图2）。注射用甲泼尼龙等治疗1周后复查肝功能显示：AST 145 U/L，ALT 139 U/L，TBil 92.0 μmol/L。2022年11月25日患者乏力纳差症状较就诊本院时明显改善，同意出院，出院后按照AIH继续治疗。

注： a，切片内共20个完整及不完整汇管区，肝小叶结构紊乱（HE染色，×40）；b，肝细胞轻度至明显水肿，可见气球样变性肝细胞，少数嗜酸性变肝细胞及嗜酸性小体，少数糖原核肝细胞，肝细胞大泡、微泡脂肪变性（肝脂肪变性细胞<5%），无规律分布，可见点状、融合性及桥接坏死，少数巨细胞变肝细胞，可见玫瑰花结样肝细胞，部分肝细胞可见淤胆性及棕褐色色素颗粒；中央静脉偏位或缺失；汇管区较多淋巴细胞、浆细胞、少量中性粒细胞浸润，重度界面炎（HE染色，×200）；c，CD68大量表达，提示较多活化的肝巨噬细胞（DAB染色，×40）；d，CK19免疫组化阳性，提示轻-中度细胆管增生（DAB染色，×40）；e，桥接纤维化，局部假小叶形成趋势，中度窦周纤维化；汇管区不同程度扩大，纤维组织增生，可见桥接纤维化，局部假小叶形成趋势（马森染色，×40）；f，示肝板网状支架紊乱、灶性塌陷（网状纤维染色，×40）；g，电镜超微病理（×2 500）；h，电镜超微病理（×4 000）：肝细胞肿胀，核圆形，核膜光滑，粗面内质网轻微扩张；多数线粒体外形正常，少数线粒体肿胀，体积较大，外形不规则，内见结晶；肝细胞间隙未见增宽，部分肝细胞内可见脂滴；肝细胞内可见散在的淤胆性色素颗粒，区域性毛细胆管轻度扩张；肝窦内皮细胞肿胀，可见淋巴细胞、肝巨噬细胞、肝星状细胞；区域性肝细胞间及Disse间隙可见束状胶原纤维沉积；汇管区密集胶原纤维沉积伴淋巴细胞、浆细胞浸润，可见小胆管。HE染色，苏木精-伊红染色；DAB染色，3，3’-二氨基联苯胺染色。

图2  经皮肝活组织检查结果

患者出院后继续口服醋酸泼尼松、熊去氧胆酸胶囊、双环醇片。2022年12月27日和2023年1月28日复查肝功能较就诊本院时明显改善，ANA阴性，IgG水平正常。患者服用醋酸泼尼松片2月余后出现双下肢水肿，考虑糖皮质激素不良反应，遂停用醋酸泼尼松片，并继续口服熊去氧胆酸胶囊、双环醇片，加用灵芝粉冲服。2023年3月3日患者复查肝功能提示轻微异常，故停用所有药物。2023年7月11日、2023年9月5日和2024年10月15日肝功能结果均未见明显异常。患者治疗过程及肝功能变化见图3。2025年5月27日肝脏瞬时弹性成像检测肝硬度值11.7 kPa，肝脂肪衰减值243 dB/m。

注： AST，天冬氨酸转氨酶；ALT，丙氨酸转氨酶；TBil，总胆红素；GGT，γ-谷氨酰转移酶；ALP，碱性磷酸酶。

图3  诊治过程中的肝功能指标水平变化

2讨论

药物诱导肝损伤与多种肝病的临床特征相似，其中与AIH的鉴别受到越来越多的关注。目前，用于描述药物相关的自身免疫性肝炎存在多个术语，包括DI-ALH、免疫介导的DILI、具有自身免疫特征的DILI等。2022年3月，欧洲肝病学会将其统一命名为“DI-ALH”。因此，本文亦采用“DI-ALH”这一术语进行表述。

DI-ALH兼有DILI和原发AIH的临床特征，美国药品不良反应管理数据库显示已有超过50种药物被证实与DI-ALH相关，涉及西药、中草药及膳食补充剂等。接骨七厘片是临床常用中成药，其成分含有乳香和没药等。根据《中国药物性肝损伤诊治指南（2023年版）》中可能导致肝损伤的中草药目录及诊疗规范，该患者在本次发病前有服用导致肝损伤的可疑药物，结合病史及相关辅助检查，DILI的诊断明确。既往有文献报道接骨七厘片（丸）占中成药相关DILI的第3位，其导致肝损伤的临床表现为乏力、纳差、黄疸等，且均为老年女性，与本例患者的临床特征相符，但尚未见相关DI-ALH病例报道。有研究发现，高龄、女性可能是DILI相关风险因素，这与AIH的流行病学特征一致。

本例患者在停用接骨七厘片并经保肝治疗后肝功能持续异常，就诊本院后查ANA和IgG水平升高，需考虑患者是否合并药物诱发AIH急性加重或者DI-ALH。DILI、AIH和DI-ALH临床特征有较多相似之处，部分患者的发病与药物相关，自身抗体与Ig的阳性也与药物诱发相关，少数患者甚至重叠发病，导致三者难以鉴别。由于这3种疾病的治疗策略和预后差异显著，因此鉴别诊断具有重要的临床意义。欧洲肝病学会发布的DI-ALH诊断及管理专家共识指出：（1）DI-ALH与AIH具有相似的实验室检查或病理特征；（2）尚未有特异性的标志物或病理特征可供二者进行鉴别诊断；（3）DI-ALH患者通常无需长期服用免疫抑制剂治疗，在停用致病药物后可自行缓解；（4）在停用免疫抑制治疗的情况下，长期随访中未复发是DI-ALH的一个重要特征；（5）需要进一步评估用于诊断DI-ALH的新标志物和明确的疾病特征。

尽管如此，肝活组织检查仍然是DI-ALH与AIH鉴别诊断的重要依据。有学者建议，将明显的肝纤维化和进展期肝纤维化（肝硬化）作为二者鉴别诊断的重要依据。一项小样本的研究发现，肝活组织检查示界面性肝炎和浆细胞浸润的特征更倾向于AIH诊断，但仍需进一步验证。本例患者肝活组织检查见玫瑰花结样肝细胞、重度界面炎，提示重度炎症，中-重度肝纤维化，肝硬化趋势；肝脏瞬时弹性成像检测和MRI结果同样提示肝硬化可能，病理医师考虑DILI与AIH重叠。笔者初期亦考虑患者为DILI合并AIH诱发肝硬化可能，故治疗方案参考AIH诊疗指南。AIH和DI-ALH患者对糖皮质激素敏感，该患者在应用糖皮质激素治疗后症状及肝功能明显好转，疗程2个月余；经过2年多随访未见肝功能异常及症状复发，肝脏瞬时弹性检测也可以排除肝硬化的诊断。而AIH患者需要长期甚至终身服用糖皮质激素或联合免疫抑制剂，部分患者需要单药治疗超过2年才可以成功停药，停药半年后肝功能异常尤为显著。停用糖皮质激素后是否复发被认为是鉴别DI-ALH与AIH的主要方法，因此笔者团队认为本例患者更符合DI-ALH诊断标准，而非DILI合并AIH。

本例患者诊断难点在于肝活组织检查提示中-重度肝纤维化，否认既往肝病史，发病前仅服用2个月接骨七厘片，临床特征似更符合固有AIH诊断。然而，肝纤维化及肝硬化倾向只是反映疾病慢性特征而非病因学的鉴别依据。追问患者病史，诉2021年5月—2021年8月完成新型冠状病毒病疫苗接种。有证据表明新型冠状病毒病疫苗接种可能导致肝脏慢性损伤甚至AIH的发生。患者2020年10月体检肝功能未见异常，而2021年10月体检肝功能示AST和TBil水平轻微升高，但并未予以重视，因此不排除在服用接骨七厘片前已存在肝纤维化或新型冠状病毒病疫苗接种肝损伤。由于缺乏患者在本次发病前的自身抗体筛查和肝组织学检查结果，尚无法明确患者肝纤维化的病因与接骨七厘片相关。综上所述，尽管肝活组织检查可以从组织学的角度为诊断提供重要支撑，但并非鉴别AIH与DI-ALH的金标准。

通过本病例报道，希望能够提高临床医师对DI-ALH的认识和诊治能力，提醒医务工作者关注接骨七厘片对老年女性肝脏可能造成的损伤。DI-ALH与AIH的鉴别诊断极具挑战性，当合并肝纤维化甚至肝硬化倾向时，初期鉴别诊断将尤为困难，需通过长期随访得以明确诊断。

全文下载

https://lcgdbzz.org/cn/article/doi/10.12449/JCp60520

上一篇： TSC1/2基因阴性≠排除结节性硬化症！...

下一篇： 病例分享：过不过度？随访6年、仅5mm紧...