首次检出体细胞VHL失活型散发性透明细胞软骨肉瘤，分子检测助力临床诊疗
时间：2026-07-28 22:42:54 热度：37.1℃ 作者：网络
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摘要
背景：透明细胞软骨肉瘤（CCC）是一种罕见的低级别恶性骨肿瘤，也是软骨肉瘤的一种特殊亚型。常规中心型软骨肉瘤常出现反复发生的IDH1/2突变；与之不同，CCC为IDH野生型，其基因组特征仍未得到阐明。已有散发病例被描述为与von Hippel-Lindau（VHL）病相关，但尚未证实该肿瘤存在体细胞VHL改变。
方法：一名35岁男性在因初诊为透明细胞软骨肉瘤的肿瘤接受刮除及同种异体骨重建5年后，出现股骨远端肿瘤局部复发。对复发肿瘤进行切除，并采用全面的DNA/RNA下一代测序检测进行分析，同时开展配对胚系检测，以区分体细胞改变与胚系改变。
结果：复发肿瘤大小为5.0 cm，呈典型CCC形态，伴局灶性常规软骨肉瘤样分化区域。未检出IDH1/2突变。检出2个致病性功能缺失变异：COL2A1 c.1262_1266+2delinsTCC（变异等位基因频率[VAF]，34%）和VHL c.341-2 A>C（VAF，45%）。肿瘤突变负荷低、杂合性缺失程度低，并具有伴3号染色体单体的复杂核型。基因表达分析显示VHL mRNA表达降低。胚系检测未发现胚系VHL改变，证实为体细胞VHL失活。
结论：据我们所知，本报告首次描述了经分子分析证实存在体细胞VHL失活的CCC。这些结果将CCC不断演进的基因组谱扩展至此前已知的IDH野生型状态之外，并提示VHL通路失调可能参与部分病例的肿瘤发生。
引言
透明细胞软骨肉瘤（ clear cell chondrosarcoma，CCC）是一种罕见且独特的软骨肉瘤亚型，通常发生于成人，最常见于30～50岁，好发于长骨骨骺，其中以股骨和肱骨最常见。组织学上，该肿瘤由多角形细胞呈片状和小叶状排列构成；细胞胞质丰富、透明，细胞边界清楚，常混有编织骨和破骨细胞样巨细胞。常可见类似低级别常规软骨肉瘤的病灶。
在分子层面，CCC不同于常规中心型软骨肉瘤；后者约半数病例存在反复发生的IDH1和IDp热点突变。相比之下，CCC始终为IDH野生型。软骨肉瘤的整合基因组研究已证实其基因组异质性，并发现潜在的治疗脆弱性，但CCC特异性数据仍然有限，且尚未确定反复发生的特征性驱动改变。
VHL病背景下CCC的个别病例报告提示，VHL通路可能参与肿瘤发生。然而，在VHL病背景以外发生的CCC中，尚未报道体细胞VHL失活。本文报告一例CCC，通过整合基因组和转录组分析发现双等位基因体细胞VHL失活。
病例报告
所有操作均遵循机构研究委员会的伦理标准以及1975年《赫尔辛基宣言》及其后续修订。根据机构和联邦指南，本研究无需机构审查委员会监督。已获得患者关于发表本病例的知情同意。
一名35岁男性因右膝疼痛就诊；影像学检查发现股骨内侧髁骨病变，遂转诊。除此之外，患者无其他症状，既往无重要病史或肿瘤家族史。体格检查显示股骨远端前内侧局灶性压痛。患者接受开放活检、右股骨远端碟形切除术及植骨。组织学检查显示软骨细胞呈小叶状增生，细胞胞质丰富、透明，细胞边界清楚，其间混有编织骨和散在破骨细胞样多核巨细胞；这些特征可诊断CCC。分期检查包括胸部计算机断层扫描（CT）和脑磁共振成像（MRI），均未见转移性疾病证据。随后，患者接受右股骨远端部分切除、同种异体骨重建和内固定。切除标本的组织学检查显示少量CCC镜下残留灶，最大者为0.6 cm，手术切缘阴性。患者在1年内接受内固定物取出术，临床上持续无病，监测影像学检查结果稳定。
初次诊断约5年后，患者再次就诊，诉右膝疼痛进行性加重，病程1～2年。影像学检查显示，X线片上股骨内侧髁区域出现新的骨性异常（Figure 1A），MRI显示一境界清楚的骨骺病变，符合局部复发（Figure 1B）。股骨髁后内侧还发现卫星病灶，但未见骨外受累证据（Figure 1C）。患者接受股骨远端根治性切除术。大体检查显示，内侧骨骺内有一大小为5.0 × 4.5 × 4.0 cm、界限不清的灰白色肿块。该肿块部分混有既往手术所用骨水泥，并显示局灶性出血和坏死（Figure 2A）。组织学检查证实为复发性CCC（Figure 2B），部分区域显示与常规软骨肉瘤重叠的特征（Figure 2C）。肿瘤局限于骨内并被完整切除，距近端切缘5.0 cm。
Figure 1｜（A）切除和固定术后5年获得的膝关节前后位X线片显示，既往切除部位有一较大的膨胀性透亮病变，内部可见提示软骨样基质的高衰减区域。（B）冠状位T1加权像显示股骨内侧髁内一分叶状病变，向外侧延伸至髁间切迹、向远端延伸至关节面，并向近端延伸至骨骺线，同时伴皮质膨胀和内侧皮质变薄。（C）轴位T2加权脂肪抑制图像显示一分叶状T2高信号病变，内部低信号灶呈环弧状分布（红色箭头），符合软骨样基质。另可见后方卫星病灶（绿色箭头）。
Figure 2｜（A）大体照片（股骨远端冠状切面）显示一界限不清的灰白色肿块，以内侧骨骺为中心。（B）H&E染色显示，胞质透明至淡染、细胞边界清楚的一致性圆形细胞呈片状排列，散布于编织骨小梁之间。（C）局灶性透明软骨分化，类似低级别常规软骨肉瘤。
根据局部复发性疾病和混合组织学形态，研究者开展了分子分析。肿瘤的下一代测序在一家经临床实验室改进修正案（CLIA）认证的实验室（Caris Life Sciences，Phoenix，AZ）进行，采用全外显子组测序和全转录组测序，方法如Smith等此前所述。研究发现2个致病性功能缺失改变：一个VHL剪接位点突变（外显子2；c.341-2 A>C；VAF，45%）和一个复杂COL2A1剪接突变（外显子20；c.1262_1266+2delinsTCC；VAF，34%）。此外，还发现一个FH p.K477dup变异。该肿瘤为微卫星稳定，肿瘤突变负荷低（4 mut/Mb），基因组杂合性缺失程度低（3%）。拷贝数分析显示多种染色体异常，包括3号染色体单体，与VHL基因座缺失一致。转录组分析显示VHL mRNA表达显著降低（第10百分位），VEGFA表达显著升高（第99百分位）；二者均相对于内部参照队列报告。采用Caris GPSai进行分子分类时，未能将该肿瘤归入已知的肿瘤谱系。
基于所发现的VHL改变，患者被转诊接受遗传咨询。外周血胚系检测在一家经CLIA认证的遗传学实验室（Labcorp Genetics，San Francisco，California，USA）进行，采用76基因遗传性肿瘤DNA/RNA面板（Invitae）；方法如Lincoln等所述，并遵循Invitae面板技术规范。检测发现FH c.1431_1433dupAAA（p.Lys477dup）变异；该变异也在肿瘤分析中检出，属于隐性遗传的延胡索酸水合酶缺乏等位基因，在杂合状态下与肿瘤风险增加无关。未检出胚系VHL改变，支持双等位基因体细胞VHL失活。
讨论
透明细胞软骨肉瘤（CCC）在诊断上具有挑战性，因为其形态与其他显示软骨样分化的骨肿瘤存在重叠，包括常规软骨肉瘤、软骨母细胞瘤和成软骨型骨肉瘤。对于软骨母细胞瘤，pK36M免疫组织化学是一种有用的诊断工具；与之不同，CCC缺乏特异性免疫组织化学或分子标志物。约50%的常规中心型软骨肉瘤可检出IDH1/2突变，而CCC为IDH野生型。由于缺乏特征性标志物，CCC与常规软骨肉瘤之间的鉴别可能十分困难，尤其是在仅见透明细胞和局灶性透明软骨的小活检标本中。这一区分具有重要临床意义，因为CCC具有临床上不可忽视的转移潜能，而1级软骨肉瘤（非典型软骨性肿瘤）极少发生转移，甚至可能从不转移。
虽然CCC并非公认的VHL综合征相关肿瘤类型，但已有2例具有VHL突变临床证据或胚系证据的病例报道。Dreijerink等描述了一例发生于尺骨的CCC，患者携带胚系VHL突变（c.500G>A；p.Arg167Gln）；该肿瘤显示VHL基因座杂合性缺失并伴3号染色体单体，符合双等位基因失活。同样，Song等报道了一例发生于距骨的CCC，患者临床确诊VHL综合征。该病例的免疫组织化学显示HIF-1α和VEGF表达，提示与VHL功能障碍相关的缺氧信号通路被激活，但未进行体细胞突变分析。这些报告提出了一种可能性：在遗传性VHL综合征背景下，VHL通路失调参与CCC的发病。相比之下，本例肿瘤发生于无胚系VHL改变的患者；据我们所知，这是散发性CCC中首例经分子确认的双等位基因体细胞VHL失活（Table 1）。
Table 1
VHL是位于3p25的抑癌基因，编码E3泛素连接酶复合物的一个组分；该复合物靶向HIF-α并使其降解，从而抑制缺氧信号，包括部分由VEGFA介导的血管生成。VHL失活会导致HIF蛋白稳定，并激活促进血管生成、代谢重编程和肿瘤发生的缺氧反应基因。本病例的转录组分析显示VHL低表达，提示该通路功能受损。
除VHL失活外，该肿瘤还携带致病性COL2A1改变。COL2A1编码II型胶原α1链，是常规软骨肉瘤中最常发生突变的基因之一；约三分之一的病例可发现截短突变、剪接位点突变和错义突变。在软骨样和骨性肿瘤中，这些突变对软骨肉瘤具有相对特异性，并被认为会扰乱细胞外基质和软骨细胞分化。本病例接受基因组分析的复发肿瘤中，局灶区域类似常规软骨肉瘤。由于无法获得适合对原发肿瘤进行分子分析的组织，目前仍不清楚COL2A1突变是早期事件，还是复发时获得的继发性改变。
采用Caris GPSai进行分子分类时，未能将该肿瘤归入包括软骨肉瘤在内的已知肿瘤谱系。这可能反映基于分子的分类器训练集中CCC代表性有限，但也提示CCC可能具有独特的转录特征，与常规软骨肉瘤的转录特征并不相同。这些发现支持以下观点：CCC并非仅仅是软骨肉瘤的透明细胞变异型，而是一个独立实体。
总之，本病例为CCC中的体细胞VHL通路失活提供了分子证据，将这种罕见肿瘤不断演进的基因组谱扩展至其已确定的IDH野生型背景之外。
本病例采用的整合基因组和转录组分析表明，随着更多病例得到研究，全面的分子特征分析能够为肿瘤生物学提供信息并优化分类。
虽然CCC中VHL改变的患病率仍不清楚，但这些发现提示VHL通路失调可能参与部分病例的肿瘤发生；这一假说有必要在规模更大、接受全面分子分析的队列中进行评估。
本文引用信息
Patel LR, Wong P, Oskouei S, Bahrami A. Clear Cell Chondrosarcoma With Somatic VHL Inactivation: A Case Report With Integrated Genomic and Transcriptomic Analysis. Genes, Chromosomes and Cancer. 2026;65:e70130. doi:10.1002/gcc.70130.
