松果体区乳头状肿瘤（PTPR）也可发生在松果体区外的第四脑室？2岁男童通过PTEN胚系变异和DNA甲基化检测辅助诊断
时间：2026-07-28 22:42:50 热度：37.1℃ 作者：网络
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松果体区乳头状肿瘤（PTPR）是一种神经上皮性肿瘤，其特征为实性与乳头状结构并存，肿瘤细胞呈上皮样。根据世界卫生组织（WHO）中枢神经系统（CNS）肿瘤分类，肿瘤位于松果体区是诊断的必要标准。
PTPR具有独特的DNA甲基化特征，可分为PTPR-A和PTPR-B两个亚类，但其预后意义仍有待充分阐明。在遗传学层面，PTPR以反复出现的染色体拷贝数改变为特征，最常见者包括10号染色体缺失以及4、8和9号染色体获得。此外，多达25%的PTPR-B存在影响另一条PTEN等位基因的改变。
近期有研究报道，在5例PTPR-B患者组成的亚组中，肿瘤与胚系PTEN致病性变异（PV）相关。与无胚系PTEN PV的PTPR病例相比，这些患者发病年龄显著更小（< 5岁）。此外，这些肿瘤的拷贝数变异（CNV）图谱中，10号染色体缺失是唯一的染色体异常；相比之下，无胚系PTEN变异的PTPR呈现更复杂的CNV模式。
本文报道一例独特病例：一名携带胚系PTEN PV的2岁男童发生第四脑室PTPR，且肿瘤与松果体区之间无任何可证实的解剖连续性。
患者自新生儿期起因大头畸形在另一家医院接受监测。23月龄时，患者出现语言和社交技能退步，遂接受脑磁共振成像（MRI）检查，随后转诊至本院进一步评估。MRI显示后颅窝内一境界清楚的病变，以中线第四脑室为中心，大小为22 × 22 × 13 mm。病变在T1加权像上呈不均匀低信号，在T2上呈等信号，并有显著弥散受限。此外，病变呈不均匀强化，伴小的坏死-囊性成分（Figure 1）。
临床评估后，根据DSM-5，患者被诊断为重度大头畸形（+5 SD）和孤独症谱系障碍（3级）。父系家族史包括：一名姑母有大头畸形以及累及颈部和胸部的严重血管与淋巴管畸形，祖母患早发性乳腺癌。鉴于患者独特的临床表现和家族史，考虑存在家族性胚系PTEN基因PV。对患者及其父亲的外周血样本进行下一代测序，鉴定出杂合致病性PTEN移码变异p.L98Qfs*15。
患者接受双侧枕下开颅术，第四脑室病变被完全切除。
Figure 1｜神经影像学表现。上排：矢状位T2加权像（A）、T1加权像（B）和增强T1加权像（C）。下排：轴位T2加权像（D）和ADC图（E）。图像显示一结节状病变，以第四脑室为中心；由于存在小的囊性成分，病变信号强度不均匀。病变出现对比增强（C中箭头），ADC上显示显著弥散受限（E中箭头）。注意松果体区正常，由此排除了病变与松果体区之间存在任何解剖关系。
显微镜检查发现，肿瘤由上皮样细胞构成；这些细胞排列成伴玻璃样变血管的乳头状结构（Figure 2A），其间夹杂实性、细胞密集区，并可见血管周围假菊形团和菊形团（Figure 2B）。肿瘤细胞核呈圆形至卵圆形，染色质呈点彩状。核分裂活性明显，每10个高倍视野可见8个核分裂象，并伴微血管增生和散在坏死灶。热点区域的Ki-67增殖指数最高达25%。免疫组织化学显示，肿瘤细胞GFAP（Figure 2C）和CD56（Figure 2D）阳性，细胞角蛋白8/18局灶阳性（Figure 2E），OLIG2、突触素、TTF1和EZHIP阴性。可见EMA点状免疫染色（Figure 2F）。H3 K27me3和INI1表达保留。鉴于组织病理学、免疫组织化学和临床特征的组合并不寻常，研究者还分析了肿瘤的DNA甲基化图谱。使用Epignostix甲基化分类器v. 12.8（可访问https://epignostix.com）和Bethesda NCI CNS肿瘤分类器v2.0（可访问https://methylscape.ccr.cancer.gov/），DNA甲基化图谱与“松果体区乳头状肿瘤，B亚类”甲基化类别匹配，校准评分分别为0.988和0.992。
在统一流形逼近与投影（UMAP）分析中，该肿瘤与PTPR-B聚类（Figure 2G）。使用R软件包conumee 2.0从原始DNA甲基化数据获得的CNV图谱显示，10号染色体缺失是唯一的改变（Figure 2H）。
复核MRI证实，该病变与松果体区之间无解剖关系。因此，该肿瘤被诊断为伴室管膜分化的高级别神经上皮性肿瘤，未另分类。随后在肿瘤组织中检出胚系PTEN PV p.L98Qfs*15。
这是首例有文献记录的神经上皮性肿瘤，其组织学、免疫组织化学、遗传学和表观遗传学特征均符合PTPR，但发生于松果体区以外。
Figure 2｜组织学、免疫组织化学和分子特征。肿瘤由外观呈上皮样的乳头状结构构成（A，苏木精-伊红[H&E]染色，比例尺200 μm），其间混有细胞更密集的区域，并可见血管周围假菊形团（B，H&E染色，比例尺100 μm）。肿瘤细胞GFAP免疫阳性（C，比例尺100 μm）、CD56/NCAM免疫阳性（D，比例尺50 μm）、细胞角蛋白18局灶阳性（E，比例尺50 μm），并显示EMA点状免疫染色（F，比例尺50 μm）。采用Bethesda分类器2.0版进行DNA甲基化分析显示，在UMAP分析中，该肿瘤与PTPR-B聚类（G）。肿瘤CNV图显示孤立性10号染色体缺失（H）。
从形态学上看，该肿瘤的鉴别诊断包括真正的松果体外PTPR和PTPR样肿瘤，后者包括脉络丛乳头状瘤或后颅窝室管膜瘤。脉络丛肿瘤可依据其明显的上皮形态、基底膜的存在以及通常缺乏CD56免疫染色，与PTPR相鉴别。后颅窝室管膜瘤仅罕见出现广泛的乳头状结构伴玻璃样变血管、其间夹杂实性区的形态，而且通常不表达细胞角蛋白18。此外，本病例H3 K27me3免疫表达保留；这一特征与发生于儿童的后颅窝B组室管膜瘤相符，但后者通常见于成人和青少年。然而，鉴于PTPR与室管膜瘤的组织病理学特征存在重叠，且PTPR的定义与其松果体解剖部位相关，因此既往发生于松果体外部位的其他PTPR可能被误分类为室管膜瘤。在本病例中，婴儿后颅窝B组室管膜瘤这一最初不太可能的诊断，加之近期cIMPACT-NOW提出的建议——对于显示室管膜瘤样组织学特征且H3 K27me3表达保留的后颅窝肿瘤，应进行DNA甲基化分析——促使研究者评估DNA甲基化图谱，并由此识别出这一独特肿瘤。
历史上，一些肿瘤的命名曾与其起源解剖部位密切相关；后来在最初描述的区域之外也发现这些肿瘤后，其命名得到修订。例如，2016年WHO分类中称为“第四脑室菊形团形成性胶质神经元肿瘤”的实体，在2021年WHO分类中更名为“菊形团形成性胶质神经元肿瘤”，从而删除了任何解剖部位指代。相比之下，对于其他肿瘤类型，即使部位是理想的诊断标准，WHO分类也始终避免在命名中纳入解剖部位。黏液乳头状室管膜瘤即是如此；该肿瘤几乎仅发生于脊髓圆锥或终丝，但因发育性异位或持续存在的胚胎残余，少数病例也可能发生于皮下骶尾部，或发生于纵隔。
根据免疫组织化学和超微结构证据，已有假说认为，PTPR起源于后连合器残留的特化室管膜细胞。鉴于本例PTPR的解剖部位不典型，这类特化细胞可能并非严格局限于该结构，也可能分布于包括脑室系统在内的其他区域。
总之，这例发生于第四脑室的肿瘤显示与PTPR一致的表观遗传学特征，提示PTPR可能发生于松果体区以外。
仍需进一步研究，以阐明这一现象是仅限于胚系PTEN突变背景下发生的肿瘤，还是PTPR更为普遍的特征。
参考文献：Marucci G, Saletti V, Paterra R, et al. Papillary Tumour of the Pineal Region, in a Child With a Germline PTEN Pathogenic Variant, Arisen in the Fourth Ventricle. Neuropathology and Applied Neurobiology. 2026;52:e70093. doi:10.1111/nan.70093.
