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结节性硬化症（TSC）是一种罕见的遗传性疾病，其特征是在多个器官中发生良性肿瘤。本报告呈现了一例 1 岁TSC男婴患者中罕见的早发性肾囊性病变病例，尽管未检测到TSC1或TSC2基因突变。出生后影像学检查显示，患儿在 2 月龄时已出现双侧多囊肾病。患者表现为继发性高血压和癫痫发作。神经影像学检查证实存在皮质结节和室管膜下巨细胞星形细胞瘤（SEGA），超声心动图检查发现心脏横纹肌瘤。尽管存在这些临床发现，基因检测未能检出TSC1或TSC2基因突变。本病例强调了即使在未检测到TSC基因突变的情况下，在早发性肾囊性病变病例中仍应将TSC视为潜在诊断的重要性。此外，该病例还强调了TSC中严重肾脏受累的风险，需要早期识别和管理。

背 景

结节性硬化症（TSC）是一种罕见的遗传性疾病，可累及多个器官和系统，如脑和脊髓、心脏、肺、肾脏以及皮肤。结节性硬化症的诊断依据患者的临床表现，依赖于 2021 年制定的诊断标准。TSC由TSC1（9q34）或TSC2（16p13）基因突变引起，导致mTOR信号通路失调，进而引发良性肿瘤和错构瘤。

TSC以常染色体显性方式遗传。然而，约 60%–70% 的病例源于新发突变。Sanger测序可在 75%–90% 的患者中检测到致病性突变，但仍有 10%–25% 的患者在目前所分析的基因中未发现致病性突变。TSC在男性和女性中发病率相当，患病率与年龄相关：一项研究发现 5 岁以下儿童中的患病率为 1/15 000；另一项研究显示 30 岁以下人群中为 1/20 000；还有一项研究发现 65 岁以下人群中为 1/25 000–29 000。在 1998 年国际共识会议提供临床诊断标准之前，TSC在过去一直存在漏诊。该疾病的名称源自拉丁语和希腊语，意为该病中所见的硬化、苍白的脑回（brain gyri）（"结节"）。

病 例

患婴男，16 月龄，在 7 月龄时被临床诊断为结节性硬化症（TSC），无已知的该病家族史。孕期在妊娠 20 周时进行的详细超声检查发现胎儿双侧肾壁扩张，因此建议在出生后进行影像学随访。该婴儿足月（40 周）经顺产出生，体重 3 600 克。新生儿体格检查未见异常，无需入住新生儿重症监护室（NICU）。出生后第 8 天，肾脏超声显示双肾多发皮质囊肿，左肾最大囊肿约 2.7×2.6 cm，右肾最大囊肿约 2.9×2.5 cm。尽管存在这些发现，双肾大小和回声结构正常，无肾积水征象。然而，至 2 月龄时，疾病出现快速进展。右肾显著增大（12.5 cm），几乎完全被多发囊肿取代，最大囊肿为 6×5 cm。左肾亦增大（10 cm），部分被囊肿取代，最大囊肿为 5×4 cm，但上极和中极保留部分正常肾实质。这些发现导致诊断为双侧肾囊性疾病，患儿被转诊至儿科肾脏病专家。肾脏病学评估显示由肾脏疾病引起的继发性高血压，血压读数持续升高（血压读数超过同龄、同身高和同性别儿童的第 90 百分位）。高血压采用氨氯地平（5 mg）进行管理。在 7 月龄时，患儿出现一次复杂性热性惊厥。该次发作需要入住重症监护室（ICU）进行惊厥管理。此后，患儿出现局灶性发作，表现为仅右手抖动。体格检查未见TSC常见的皮肤表现，如低色素斑或面部血管纤维瘤。然而，进一步的系统检查发现了重要结果：超声心动图观察到两个符合横纹肌瘤的心脏肿块，无相关心脏杂音；头部CT扫描显示左脑半球检测到可疑肿块（图1）。脑部MRI显示左脑半球检测到皮质结节和室管膜下巨细胞星形细胞瘤（SEGA）（图2和图3）。基于这些特征性表现，尽管单外显子组分析显示TSC1、PKD1和TSC2基因突变均为阴性，仍作出了TSC的确诊。患儿随后又出现了三次癫痫发作，每次均与上、下呼吸道感染相关，住院期间需要氧气支持。尽管如此，患儿的疫苗接种和发育里程碑均符合同龄儿童的正常水平。

图1 脑部CT扫描

图2 T2加权脑部MRI显示皮质结节和室管膜下巨细胞星形细胞瘤

图3 T1加权脑部MRI显示皮质结节和室管膜下巨细胞星形细胞瘤

讨 论

本文详述了一例 1 岁 4 个月大男性患儿的病例，其临床诊断为结节性硬化症（TSC）。该诊断被归类为未检出突变（no mutation identified，NMI）的新发病例。这一罕见且严重的TSC表现以早发性双侧肾囊肿，以及神经系统和心脏异常为特征。

未检出TSC1和/或TSC2基因突变的情况相当罕见，在所有结节性硬化症病例中发生率低于 6%，这使得本例颇具意义。约 60%–70% 的TSC突变为新发突变，大多数TSC患者可检出胚系致病变异，但 10%–15% 的患者被归类为NMI，其原因可能在于未检出的嵌合变异或内含子变异。这凸显了先进诊断工具的重要性，如二代测序（NGS）和TSC相关皮肤肿瘤活检，这些方法可识别出常规检测遗漏的变异。在婴儿期，TSC常表现为癫痫发作和心脏横纹肌瘤。

在本病例中，根据TSC诊断标准，存在三个TSC主要特征——皮质结节、室管膜下巨细胞星形细胞瘤和心脏横纹肌瘤——以及一个次要特征（多发性肾囊肿），支持了临床诊断。NMI患者通常与较轻的表型相关，且常在成年后才被诊断，这与本例中观察到的早发性和严重表现形成对比。

该患者表现为早发性、快速进展的肾囊性疾病，伴有高血压，且未检出TSC突变。据报道，20%–30% 的TSC病例存在肾囊肿。肾脏表现是TSC中仅次于中枢神经系统受累的第二大常见发病和死亡原因。2024 年开展的一项队列研究发现肾囊肿与TSC2突变之间存在更强的关联性，尤其是在同时累及TSC2和PKD1（1型多囊肾病致病基因）的连续缺失病例中。

约 2% 的TSC2突变携带者存在同时影响TSC2和PKD1基因（两者在16号染色体上相邻）的大片段缺失，这导致了TSC2/PKD1临近基因综合征（CGS），其特征为早发性多囊肾病（PKD），常在TSC其他临床表现出现之前就已显现。本报告病例的临床表现与TSC2/PKD1连续基因综合征（CGS）患者相似。

此外，2024 年的另一项研究报告显示，40% 的NMI型TSC患者也会出现肾囊肿。部分NMI型TSC患者可能涉及16号染色体上包含PKD1基因在内的大片段缺失，这与肾囊肿的高患病率密切相关，正如 2018 年的一项研究所强调的。

MRI上检测到皮质结节和室管膜下巨细胞星形细胞瘤（SEGA）凸显了神经影像学在TSC诊断和管理中的关键作用。皮质结节是TSC的特征性表现，见于 80%-100% 的患者；SEGA是发生于 10%-20% 的TSC患者中的脑肿瘤，通常出现在靠近室间孔的尾状丘脑沟处。然而，正如一项近期研究所示，在未检出突变的TSC患者中，SEGA表型的表现极少。

总之，本病例报告描述了一例 1 岁结节性硬化症（TSC）男性患婴的罕见表现，出现早发性双侧多囊肾病，尽管未检测到TSC1或TSC2基因突变。这些发现凸显了TSC的临床变异性和严重肾脏受累的可能性，并提示其他遗传、表观遗传或环境因素可能参与了该疾病的发生。该患者未检出TSC1或TSC2基因突变，提示可能存在其他机制导致TSC的临床表现。本病例强调了在早发性肾囊性疾病患者中考虑TSC诊断的重要性，特别是当合并全身性特征如癫痫发作、皮质结节、室管膜下巨细胞星形细胞瘤（SEGA）和心脏横纹肌瘤时。

参考文献：

Dana Salahat, Ramzi Mujahed, Mohanad Jaber, Mohammed Tahayneh, Nisreen Khalifa, Qais Alnjoom, Rani Sabra, Motasem Doudin, Raef Sabra, Ibraheem AbuAlrub, A rare early-onset bilateral renal cysts, focal seizures in a 1-year-old male with tuberous sclerosis and No mutation identified, Oxford Medical Case Reports, Volume 2026, Issue 1, January 2026, omaf187, https://doi.org/10.1093/omcr/omaf187

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