Lp(a)致病机制再认识：蛋白质组学证据指向炎症驱动路径
时间：2026-05-05 17:36:34 热度：37.1℃ 作者：网络
脂蛋白(a)（Lp[a]）作为动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的独立危险因素，近年来在指南与临床实践中的地位不断提升。然而，与低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）不同，Lp(a)的致病机制尚未完全明确，其在炎症反应、脂质代谢及血栓形成等多重通路中的具体作用仍存在争议。随着反义寡核苷酸及siRNA等靶向Lp(a)的新型治疗策略不断推进，深入理解其分子机制已成为优化临床干预的重要前提。近期，一项基于孟德尔随机化与蛋白质组学整合分析的研究，从人群遗传学角度系统解析了Lp(a)的下游作用网络，为重新认识其致病机制及潜在治疗靶点提供了关键证据。
研究目的
本研究通过识别Lp(a)相关蛋白并进行通路分析，旨在从机制层面解释Lp(a)与主要不良心血管事件（MACE）之间的因果关联，为靶向治疗提供理论依据。
该研究采用两样本孟德尔随机化（Mendelian randomization，MR）方法，以Lp(a)相关遗传变异作为工具变量，结合蛋白质组学pQTL数据进行因果推断分析。暴露数据来源于3项独立的Lp(a)全基因组关联研究（GWAS），以提高工具变量的稳健性；结局数据则来自两大蛋白质组平台，即UK Biobank的Olink数据（约2940种蛋白，5万余人）及deCODE的SomaScan数据（约4900种蛋白，3万余人）。
研究结果
研究基于三组不同来源的Lp(a)遗传工具（Burgess、Lamina、Dron），对大规模蛋白质组数据进行了系统的孟德尔随机化分析。结果显示，无论采用IVW、加权中位数还是MR-Egger方法，分析结果在效应方向上均高度一致，提示研究结论具有良好的稳健性。在两大蛋白质组平台中，SomaScan检测的4907种蛋白中有232种与Lp(a)显著相关，Olink检测的2940种蛋白中有295种达到显著性，综合分析共识别出521种与Lp(a)密切相关的蛋白。尽管不同平台间存在一定差异，仅有6种蛋白在两个平台中同时显著，且仅1种（PLA2G7）效应方向一致，但对于在多个遗传工具中均显著的蛋白，其效应方向完全一致，且相关性极高（r=0.99），增强了结果的可信度。
进一步的通路分析将其中91种蛋白归类至6类与MACE密切相关的关键生物学通路，包括氧化磷脂（OxPL）相关通路、免疫细胞趋化与内皮细胞激活通路、单核细胞炎症激活通路、中性粒细胞功能通路、凝血/血栓通路以及脂质代谢通路。其中，OxPL相关通路虽涉及蛋白数量较少，但其效应强度最高，提示其在Lp(a)相关病理过程中可能具有核心驱动作用；而中性粒细胞相关蛋白数量最多，提示炎症反应在Lp(a)作用机制中的广泛参与（图1）。此外，单核细胞及中性粒细胞相关蛋白显著富集，进一步强调免疫炎症通路的重要性。
图1.各通路β绝对值均值与β强度
该图表展示了各通路中的蛋白质数量、各通路蛋白质的平均绝对β值，以及根据三分位数划分标准得出的各通路中具有高β效应强度的蛋白质百分比。值得注意的是，尽管OxPL相关蛋白质通路的蛋白质数量最少（n=5），但其具有高效应量的蛋白质比例最高，且整体平均绝对β值也最高。此外，蛋白质数量最多的通路是中性粒细胞脱颗粒通路。
研究结论
本研究基于孟德尔随机化方法研究的结果显示，OxPL相关蛋白在Lp(a)作用中表现出最为显著的效应，进一步支持既往研究关于OxPL在Lp(a)致病过程中的核心地位。研究同时提示，单核细胞和中性粒细胞是介导Lp(a)相关炎症反应的关键外周免疫细胞，提示炎症通路在其致病机制中具有主导作用。鉴于OxPL被认为是驱动Lp(a)炎症效应的重要介质，推测其可能在促进上述下游炎症反应中发挥核心枢纽作用。
此外，本研究发现脂质相关蛋白主要参与Lp(a)的代谢过程，而非直接介导其致动脉粥样硬化作用。研究还识别出多种与凝血相关的蛋白，这与既往研究结果相一致，但考虑到目前Lp(a)降低治疗在血栓形成方面的临床证据尚不一致，该通路的具体作用仍有待进一步明确。总体而言，本研究提示，Lp(a)降低治疗的临床获益可能主要源于对炎症通路的调控，而非单纯的降脂效应。该研究从机制层面拓展了对Lp(a)致病作用及其靶向治疗策略的认识，为相关药物的研发与临床应用提供了新的理论依据。
参考文献：
Tomasi J-P, Xu H, Zhang L, et al. Proteomic Insights into Lp(a) Cardiovascular Mechanisms: A Mendelian Randomization Study; proceedings of the medRxiv, F, 2026 doi: https://doi.org/10.64898/2026.04.20.26351299
