综述EBV相关T/NK细胞肿瘤
时间：2026-05-05 17:04:07 热度：37.1℃ 作者：网络
EB病毒（EBV）相关T细胞和NK细胞肿瘤涵盖一个较为异质性的疾病谱系，范围从持续的淋巴增殖性疾病（例如，严重蚊虫叮咬过敏、系统性慢性活动性EBV感染）到高度侵袭性的恶性肿瘤（例如，结外NK/T细胞淋巴瘤、侵袭性NK细胞白血病）。基因组学和表观遗传学研究揭示了共同的宿主遗传学改变，最显著的是在JAK–STAT信号通路、表观遗传调节因子、TPS3和DDX3X中，从而支持这些疾病之间存在一个致病性和临床生物学连续体。缺陷型EBV进一步重塑了病毒基因表达程序并促进肿瘤发生。基于L-天冬酰胺酶的放化疗改善了早期结外NK/T细胞淋巴瘤的预后；然而对于晚期疾病和其他EBV相关T/NK细胞肿瘤，有效的治疗方法仍然有限。新兴的分子亚型分类和大规模前瞻性队列研究有助于阐明疾病的异质性，并加速精准治疗策略的开发。
《Journal of Medical Virology》近日发表综述，阐述了目前关于EBV相关T/NK细胞肿瘤的知识，强调其临床、遗传和生物学特征，并确定了该领域中尚未解决的关键问题。
引言
EBV的分类为人类疱疹病毒4型，是一种普遍存在的病毒，全球超过90%的成人感染。EBV主要靶向B细胞和上皮细胞，通过唾液传播。大多数感染无症状；然而，EBV偶尔会在青少年和年轻成人中引起传染性单核细胞增多症，并与自身免疫性疾病有关。此外，EBV是一种致癌病毒，能在体外使B细胞永生化。它每年在全球导致约25万例新发癌症病例，造成超过14万例癌症相关死亡。EBV感染不仅与B细胞恶性肿瘤（如伯基特淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤和弥漫性大B细胞淋巴瘤）有关，也与上皮性癌症（包括胃癌和鼻咽癌）以及T细胞和自然杀伤细胞肿瘤有关。T或NK细胞肿瘤包括淋巴瘤和淋巴增殖性疾病。LPDs的特征为EBV感染的T或NK细胞异常增殖和转化。
EBV相关T/NK细胞肿瘤
世界卫生组织第五版造血与淋巴组织肿瘤分类 (WHO-HAEM5)将EBV相关T/NK细胞肿瘤定义为一个广泛的疾病谱，涵盖淋巴瘤和LPDs，其分类依据为细胞起源或分化状态、疾病定位、临床表现和细胞形态。已经观察到从LPDs向明显淋巴瘤的转变；因此这一概念反映了LPDs和淋巴瘤之间的生物学连续体，并且这些实体经常共享共同的驱动突变。这些疾病的临床病程各异，有时可能无法完全区分这两类疾病。
根据这一分类框架，EBV相关T/NK细胞肿瘤包括结外NK/T细胞淋巴瘤(ENKTL)、EBV阳性淋巴结T和NK细胞淋巴瘤、侵袭性NK细胞白血病(ANKL)以及EBV阳性儿童淋巴增殖性疾病和淋巴瘤。EBV阳性儿童淋巴增殖性疾病和淋巴瘤类别包括四个不同的亚型：系统性慢性活动性EBV感染(CAEBV)、儿童系统性EBV阳性T细胞淋巴瘤、严重蚊虫叮咬过敏(SMBA)和种痘样水疱病淋巴增殖性疾病(HV‐LPD)。表1总结了每种疾病的主要特征。除了早期ENKTL，目前尚未建立EBV相关T/NK细胞肿瘤的标准治疗。
值得注意的是，《髓系和淋巴肿瘤国际共识分类》引入了类似的更新，将这些实体归在“成熟T细胞和NK细胞肿瘤及组织细胞肿瘤”下。
结外NK/T细胞淋巴瘤
ENKTL是一种侵袭性的EBV相关成熟NK细胞或细胞毒性T细胞淋巴瘤，常起源于鼻腔和上呼吸道消化道，但也可发生在结外部位，包括皮肤、胃肠道和睾丸。ENKTL通常影响中年男性，表现为鼻塞、鼻出血或破坏性的中线面部病变。该淋巴瘤显示出明显的地理分布，在东亚以及中南美洲原住民地区人群中高度流行。在亚洲，约占所有T/NK细胞淋巴瘤的30%，但在欧洲和北美仅占约8%。
组织病理学上，ENKTL以血管中心性和血管破坏性生长为特征，常伴有广泛的坏死。肿瘤细胞通过原位杂交对EBV编码的RNA均一阳性。
含非蒽环类药物、含L-天冬酰胺酶方案的序贯或同期放化疗已成为早期ENKTL患者治疗的基石，有报告显示其5年无进展生存率和总生存率分别 >60% 和 >70%。含天冬酰胺酶方案的完全缓解率良好；然而晚期疾病的预后仍然欠佳。超过70%的晚期ENKTL患者在5年内经历疾病进展或复发。复发或难治性患者的预后尤其差，即使接受强化挽救治疗，中位PFS和OS也分别约为4.1个月和6.4个月。
EBV阳性淋巴结T和NK细胞淋巴瘤
EBV阳性淋巴结T和NK细胞淋巴瘤的大多数病例起源于T细胞。EBV阳性淋巴结T和NK细胞淋巴瘤是一种以外周T细胞淋巴瘤为特征（EBV+ nPTCL），表现为原发淋巴结受累和EBV阳性的肿瘤细胞。这种罕见的淋巴瘤通常影响老年患者和/或免疫缺陷患者，表现为单一形态的生长模式，无血管破坏或明显的坏死，且无鼻腔受累；这些特征可将其与ENKTL区分开来。
EBV+ nPTCL表现出侵袭性的临床行为和不良的预后，中位OS为2.5-8.0个月，且无标准疗法。患者通常表现为全身淋巴结肿大和全身症状，包括发热、体重减轻和疲劳。
侵袭性NK细胞白血病
ANKL是一种罕见的成熟NK细胞肿瘤，其特征为快速进展的系统性疾病，即使接受强化化疗，中位生存期也只有几个月。ANKL主要影响中青年，没有明显的性别偏好。在亚洲人群中更为普遍，但越来越多的病例报告出现在非亚洲患者中。美国最近的一项流行病学研究报告称，约76%的ANKL病例发生在欧洲血统人群中。
ANKL与EBV感染密切相关，但也有罕见的EBV阴性病例报道。EBV阴性ANKL的临床病程与EBV阳性疾病无法区分，但多发生于老年人。不分病例起源于 NK 细胞类型的 CAEBV 或由 ENKTL 演变而来。此外，某些 EBV 阴性病例可能由慢性NK‐LPD发展而来。
临床上，ANKL表现为高热、全身不适、肝脾肿大、肝功能不全或衰竭以及全血细胞减少。不到半数患者出现噬血细胞性淋巴组织细胞增多症。与这些临床表现一致，ANKL患者来源的异种移植小鼠模型表明，ANKL细胞主要在肝窦内增殖，依赖于转铁蛋白和转铁蛋白受体1之间的相互作用，这表明ANKL细胞增殖需要从肝脏微环境中大量补充转铁蛋白结合的铁。一项关于PPMX-T003（一种抗人TR1抑制性抗体）在ANKL患者中的Ib/II期临床试验目前正在进行中 (jRCT2061230008)。
儿童EBV阳性淋巴增殖性疾病和淋巴瘤
儿童EBV阳性淋巴增殖性疾病和淋巴瘤是一系列EBV驱动的T和NK细胞淋巴增殖性疾病，常见于儿童和青少年，成人罕见。随着临床和分子证据的不断积累，未来可能需要修订疾病命名，以反映其在儿童期以外发病的情况。
这些疾病常见于东亚以及中南美洲原住民人群，包括反应性和肿瘤性病变，代表从 EBV 驱动的淋巴增殖性病变至明显 EBV 阳性 T/NK 细胞淋巴瘤的生物学连续统一体（图1）。
WHO‐HAEM5指出，该类别包括4个不同亚型：系统性慢性活动性EBV感染(CAEBV)、儿童系统性EBV阳性T细胞淋巴瘤、严重蚊虫叮咬过敏(SMBA)和种痘样水疱病淋巴增殖性疾病(HV‐LPD)。
1.系统性慢性活动性EBV感染
CAEBV是一种由EBV持续感染T细胞或NK细胞引起的慢性、进行性淋巴组织增生性疾病，其特点在于持续存在的高病毒载量以及EBV感染淋巴细胞的组织浸润，导致一系列临床表现，范围从惰性到危及生命的疾病不等。CAEBV主要影响儿童和年轻人，在东亚和拉丁美洲地区具有明显的地理偏好。近年来成人发病的病例报告逐渐增多，表明该疾病并不局限于儿童。
临床上，CAEBV以长期发热、肝脾肿大、淋巴结肿大和肝功能不全为特征，常伴有血细胞减少和外周血EBV-DNA水平升高。部分患者会发生HLH（噬血细胞性淋巴组织细胞增多症）或进展为淋巴瘤和/或白血病。分子分析常揭示EBV感染细胞的克隆性增殖，支持了CAEBV代表着一种肿瘤性过程而非纯粹反应性状态的观点。该疾病呈进行性且可能致命，对免疫抑制治疗或传统化疗反应有限。异基因造血干细胞移植（HSCT）目前仍是唯一可能治愈的治疗手段，但仍取决于移植前的疾病活动度和病毒控制情况。
2.儿童系统性EBV阳性T细胞淋巴瘤
儿童系统性EBV阳性T细胞淋巴瘤是一种暴发性、危及生命的淋巴瘤，通常在原发性EBV感染后急性发生，或偶尔起源于CAEBV。肿瘤细胞起源于EBV感染的细胞毒性T细胞，最常见的是CD8+表型。
这种极其罕见的疾病主要影响儿童和青少年，其特征为高热、肝脾肿大、血细胞减少、凝血障碍和多器官衰竭。HLH常伴随该病，表明存在严重的过度炎症反应。与CAEBV相比，儿童系统性EBV阳性T细胞淋巴瘤表现为急性暴发性疾病，以EBV感染的细胞毒性T细胞单克隆性浸润为特征，这些细胞通常表现出更明显的细胞学异型性和明显的恶性特征。由于其罕见性，该疾病的基因组和分子发病机制仍知之甚少。
由于其暴发性临床病程，早期识别和及时启动治疗至关重要。然而尚无标准治疗方法，即使采用多药联合化疗或HSCT，预后仍然极差。
3.严重蚊虫叮咬过敏
SMBA是一种慢性EBV相关NK细胞淋巴增殖性疾病，其特征为对蚊虫叮咬产生过度的局部皮肤反应，并伴有全身症状，包括发热、淋巴结肿大和肝功能异常。它主要发生在东亚的儿童和青少年中，并与EBV感染的NK细胞密切相关。皮损通常表现为瘙痒性红斑和肿胀，可能进展为坏死性溃疡。
组织学上，受累皮肤显示真皮和血管周围有EBER阳性的NK细胞浸润，细胞学异型性和坏死程度不一。EBV感染的NK细胞常呈克隆性增殖。
目前尚未建立SMBA的标准化或疾病特异性治疗方法，临床管理主要是预防性的，重点是避免蚊虫暴露。皮损可能对免疫抑制治疗或皮质类固醇有暂时性反应。SMBA病程呈慢性和复发性，部分患者会进展为CAEBV或ENKTL，从而强调了长期监测的必要性。可能需要早期治疗干预，包括异基因HSCT。
4.种痘样水疱病淋巴增殖性疾病
HV-LPD是一种光敏性EBV相关淋巴增殖性疾病，涉及EBV感染的T或NK细胞，通常影响儿童和青少年，表现为日光暴露区域复发性水疱丘疹性皮疹，愈后留有特征性痘样瘢痕。患者可能出现发热、淋巴结肿大或肝脾肿大，尤其是在全身性形式中。
HV-LPD的临床谱较广，介于经典的 HV 到系统性 HV-LPD。经典 HV 通常呈惰性病程，可能在青春期后自发消退，而系统性 HV-LPD 可以是进展性的甚至致命的，特别是当与克隆性增殖或高 EBV-DNA 载量相关时。治疗取决于疾病的严重程度，可能包括免疫调节疗法、抗病毒药物或在晚期病例中进行 HSCT。
EBV相关T/NK细胞肿瘤的分子致病性
EBV 相关 T/NK 细胞肿瘤的致病机制非常复杂，代表了一个多步骤过程，涉及在正常情况下不允许 EBV 感染的 T 或 NK 细胞内建立允许状态，通过宿主和病毒的基因组及表观遗传改变获得致瘤特性，以及重塑免疫和微环境因素，这些因素共同促进了恶性转化。
EBV 相关 T/NK 细胞肿瘤中的宿主基因组图谱
最近全面的基因组和转录组研究描绘了 EBV 相关 T/NK 细胞肿瘤的体细胞突变图谱，并揭示了导致淋巴瘤发生的共同和疾病特异性改变。
在这些肿瘤中经常检测到染色体改变和拷贝数变异(CNVs)，但其确切的功能后果尚未完全了解。ENKTL 中常见的染色体获得和缺失已有充分记录，包含 STAT3 和 STAT5 的 17q21 获得与 JAK–STAT 信号通路激活增强相关，这是该疾病的关键致癌驱动因素。相反，6q21-q25 缺失导致包括 PRDM1、ATG5 和 FOXO3 在内的几个抑癌基因缺失，导致凋亡缺陷和免疫调节异常。ANKL 显示出比 ENKTL 更高的染色体改变和 CNVs 总体频率，与其更具侵袭性的临床病程一致。EBV+ nPTCL 经常显示 14q11.2 缺失，与 TCRA 位点的缺失和 T 细胞来源相关。
在 EBV 相关T/NK 细胞肿瘤中，最常改变的信号通路涉及 JAK–STAT 信号、表观遗传调控、TP53 和 DDX3X（表 2）。
STAT3 和 JAK3 的激活突变导致持续的细胞因子信号传导，而复发性 TP53 突变则促进基因组不稳定性和抗凋亡。DDX3X 是一种 DEAD-box RNA 解旋酶基因，其突变会损害 RNA 代谢和细胞应激反应，并且与 ENKTL和 CAEBV的不良预后相关。BCOR、TET2 和 KMT2D 的功能丧失突变可破坏染色质重塑，强调了表观遗传失调在淋巴瘤发生中的作用。与这些结果一致，DNA 甲基化谱分析揭示了 ENKTL和 CAEBV中存在全局性高甲基化表型，与其他 EBV 驱动的癌症相似。值得注意的是，CAEBV 中的 CpG 岛甲基化表型与不良预后相关。有趣的是，在 EBV+ nPTCL 中，TET2 突变已在配对的正常样本中检测到，表明与克隆性造血相关；这一结果可能是 EBV+ nPTCL 在老年患者中占优势的基础，从而在生物学和临床上将其与其他 EBV 相关T/NK 细胞肿瘤区分开来。总之，ENKTL 和 ANKL 共享几个重叠的驱动突变（STAT3、JAK3、DDX3X 和 TP53）支持了这些亚型之间存在致病连续性的概念。相比之下，CAEBV 往往携带较少的经典驱动突变，但经常包含 DDX3X、BCOR 或 KMT2D 的体细胞变异，表明这些可能是从慢性 LPDs 向明显恶性肿瘤转变的早期病变（表 2）。
此外，最近的一项研究揭示了 ENKTL 中肿瘤特异性超级增强子结构的形成，特别是由 TOX2 介导，驱动致癌转录程序。TOX2 表达增加与不良临床结果相关，强调了其作为预后生物标志物和治疗靶点的潜力。
EBV 感染通过 LMP1、病毒 miRNAs、BZLF1 和炎症驱动的信号通路上调 PD-L1 表达，并且在一部分 EBV 相关 T/NK 细胞肿瘤中观察到 PD-L1 表达增加。淋巴瘤细胞上表达的 PD-L1 与细胞毒性 T 细胞上的 PD-1 结合，抑制了 T 细胞的效应功能，从而促进了肿瘤细胞的免疫逃逸。在 EBV 相关 T/NK 细胞肿瘤的选定病例中已有免疫检查点抑制剂临床反应的报告；然而，PD-L1 表达与疗效之间的关联仍不一致。因此，识别能够预测 PD-1/PD-L1 阻断反应性的可靠生物标志物仍然是未来研究的重要优先事项。
EBV相关T/NK细胞肿瘤中的缺陷性EBV
EBV 相关 T/NK 细胞肿瘤中的病毒以潜伏期 II 模式持续存在，LMP1、LMP2A、EBNA1 和病毒 microRNAs 主要在肿瘤细胞内表达。LMP1 通过激活 NF-κB、JAK/STAT 和 PI3K/AKT 信号通路作为关键的致癌驱动因子。LMP1 的一个 30-bp 缺失变体，在 ENKTL 中经常检测到，进一步增强了其致癌活性并逃避免疫识别。值得注意的是，这种 LMP1 缺失在健康个体和其他 EBV 相关疾病中被广泛检测到。对 ENKTL和 CAEBV的转录组分析揭示了包括 BNRF1 在内的其他病毒基因的表达，BNRF1 能促进细胞增殖，表明一部分裂解或裂解相关基因可能同样有助于 EBV 感染的 T 和 NK 细胞的致癌程序。
最近对 990 个 EBV 基因组的全面遗传分析揭示，携带部分病毒基因缺失的缺陷性 EBV 广泛存在于肿瘤标本中，在淋巴系统恶性肿瘤中尤为富集。EBV 基因组缺失的频率在 ENKTL 中约为 40%，在 CAEBV 中约为 30%。大多数缺失涉及 BamH1 A 右向转录本 microRNA 簇，其次是 EBNA3B、C 启动子以及对裂解复制至关重要的基因。尚未证实特定的宿主体细胞突变与 EBV 相关肿瘤中缺陷性 EBV 基因组的存在或选择持续相关联，宿主基因组改变与缺陷性 EBV 之间的机制关系仍有待充分阐明。这些结构缺陷被认为是在病毒复制过程中通过末端或内部重复序列之间的重组而产生的。此外，在甲基化胞嘧啶的检查和修复不完全过程中，潜伏期附加体持续存在期间会积累频繁的 C 到 T 替换，这一过程类似于人类基因组中的突变衰老。
功能研究揭示，感染了缺乏这些基因组区域的重组 EBV 的细胞显示出增强的致瘤潜力，至少在 B 细胞中如此。特别是，BART miRNAs 或裂解复制相关基因的缺失破坏了精细平衡的潜伏期程序，并诱导流产性裂解基因表达。这种异常的病毒基因表达与促炎细胞因子（包括干扰素-γ、肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6 和 IL-10）的产生增加有关，这些因子共同促成了促炎微环境的形成。这种细胞因子失调促进了巨噬细胞活化、持续的免疫刺激和免疫耗竭，从而创造了可能有利于 EBV 感染细胞存活和扩增的条件。相反，EBNA3B 的缺失消除病毒的肿瘤抑制功能，从而驱动肿瘤发生。
此外，EBV 附加体通过长距离染色质相互作用在肿瘤细胞内形成高阶染色质结构。在表达 II 型潜伏期基因的 T/NK 淋巴瘤细胞中，EBV 附加体的环状结构与 III 型潜伏期中观察到的结构相似，其特征是存在支持协调病毒基因调控的强效病毒内增强子元件。在表达 III 型潜伏期基因的细胞中，EBV 附加体优先停靠在宿主活跃的增强子区域，表明 EBV 基因组和宿主染色质之间类似的物理相互作用也可能发生在 EBV 相关 T/NK 细胞肿瘤中，从而影响宿主基因表达。与此观点一致，EBV 阳性和 EBV 阴性 T/NK 淋巴瘤细胞之间差异表达的基因富集在与超级增强子结构相关的区域。
总之，EBV 基因组的结构性缺陷以及在宿主细胞核内的三维组织方式共同促成了在 EBV 相关T/NK 细胞肿瘤中观察到的病毒和宿主基因表达模式失调。这些结果支持了一个统一的模型，即缺陷性 EBV 不是作为被动的旁观者，而是作为整个疾病谱中肿瘤发生的主动共同驱动因素。
未来展望
在过去的十年中，整合多组学分析的引入显著加深了对 EBV 相关 T/NK 细胞肿瘤的理解。这些全面的方法已经确定了疾病异质性背后的分子图谱和致病层级，从而将该领域转向一个分子定义的框架。随着临床和流行病学数据与分子发现相关联，疾病分层和治疗靶点发现的新可能性已经出现。
这些在 ENKTL 中的整合研究已经产生了有用的临床启示。NK细胞淋巴瘤-EBV 指数的预后指数，结合了五个变量，年龄、疾病分期、远处淋巴结受累、非鼻腔疾病的存在以及血浆 EBV-DNA 水平，用于评估接受非蒽环类方案治疗的患者的临床结果。此外，基于多组学的亚分类已经描绘出 ENKTL 不同的生物学亚群。最初的转录组和基因组分析确定了三种分子亚型（肿瘤抑制-免疫调节因子、MGA-BRADT 和 HDAC9-EP300-ARID1A），每种都与不同的生物学特征和临床结果相关联。随后的综合分析进一步扩展了这一框架，并提出了其他分子定义的亚组。这些亚分类加深了对 ENKTL 生物学的理解，并通过将分子亚型与潜在的治疗弱点相关联，为精准医疗提供了基础。此外，它们为开发新的靶向和免疫疗法提供了合理的依据。
与以分子亚型为导向的治疗策略并行，靶向 EBV 本身代表了 EBV 相关 T/NK 细胞肿瘤一个重要的、有前景的未来治疗方向。潜在的 EBV 靶向方法包括嵌合抗原受体 T 细胞疗法、调节病毒潜伏期或治疗性诱导裂解周期，以及利用 EBV 相关的病毒依赖性通路结合宿主导向疗法。这些策略利用了 EBV 相关 T/NK 细胞肿瘤独特的病毒特征，并可能补充分子信息指导的精准医疗方法。
相比之下，针对其他 EBV 相关 T/NK 细胞肿瘤（包括 CAEBV 和 EBV 阳性结性 T 和 NK 细胞淋巴瘤）的分子亚分类尚未建立，主要是由于可用病例数量有限。大型队列研究为整合分子、临床和流行病学数据提供了关键平台，为疾病发病机制的新见解和开发更有效的治疗策略奠定了基础。将全面的多组学分析与经过充分注释的临床数据集整合，代表了一种强大的方法，不仅可以识别 EBV 驱动肿瘤发生的分子层级，还可以加速疾病特异性靶向治疗和精准治疗策略的开发。这些进展可能在不久的将来重新定义 EBV 相关 T/NK 细胞肿瘤的临床管理。
总结
EBV 相关 T/NK 细胞 LPDs 和淋巴瘤代表了生物学和临床上异质性的疾病谱，范围从低级别但临床持久的实体（如 HV-LPD）到高度侵袭性的恶性肿瘤（包括 ENKTL 和 ANKL）。这些疾病之间重叠的临床病理学和分子特征经常模糊其诊断界限，表明了一个疾病进展的连续体而非离散的类别。尽管在基因组和表观遗传学图谱方面取得了实质性进展，但支撑这一进展的分子层级仍然只有部分被理解。为了解决这些差距，需要全国性和全球性的协作努力来开发大规模队列，以全面捕捉和表征这种罕见疾病谱。将多组学分析与全球组装的此类队列中配对种系对照整合，对于完全解析驱动疾病演化的宿主基因组和表观遗传异常的分子层级至关重要。总之，这些努力不仅将增进我们对 EBV-T/NK 细胞发病机制的理解，还将指导开发更有效和靶向的治疗策略，从而最终改善患者的预后。
参考文献
Sato Y, Okuno Y, Murata T, Kimura H. Epstein-Barr Virus-Associated T/NK-Cell Neoplasms. J Med Virol. 2026 Jan;98(1):e70798. doi: 10.1002/jmv.70798. PMID: 41510998.
