【协和医学杂志】依拉环素治疗肺部感染的临床疗效：多中心真实世界研究
时间：2026-07-28 21:10:21 热度：37.1℃ 作者：网络
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肺部感染是累及终末气道、肺泡及肺间质的炎症病变，根据感染途径可分为社区获得性肺炎（CAP）、医院获得性肺炎（HAP）及呼吸机相关性肺炎（VAP）[1]。CAP常见致病菌包括肺炎链球菌、流感嗜血杆菌及非典型病原体（如肺炎支原体等），而HAP/VAP多在ICU患者中高发，病原体中多重耐药革兰氏阴性菌（MDR-GNB）检出率高[2-3]。由于抗菌药物的滥用和误用，细菌耐药性问题已成为全球公共卫生挑战，既往长期经验性使用的β内酰胺类、碳青霉烯类等肺部感染治疗药物越来越难以满足临床需求，亟需新型抗菌药物突破治疗困境[4-5]。
依拉环素（eravacycline）是一种新型氟环素类抗生素，通过与30S核糖体亚基结合抑制细菌蛋白质合成。其化学结构在四环素D环引入氟原子和吡咯烷乙酰氨基，显著增强了对表达外排泵及核糖体保护蛋白耐药菌的敏感性，对产超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）的肠杆菌目细菌、碳青霉烯耐药的肠杆菌目细菌（CRE）、碳青霉烯耐药的鲍曼不动杆菌（CRAB）、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）及厌氧菌均具有抗菌活性[6-7]。
目前，依拉环素已被美国食品药品监督管理局（FDA）和中国国家药品监督管理局（NMPA）批准用于治疗成人复杂性腹腔内感染，并被国内外指南推荐作为对其敏感的MDR-GNB感染的治疗方案[8-9]。然而，现有临床证据多集中于腹腔感染领域，其在肺部感染中的应用尚缺乏充分研究。为此，本研究采用多中心真实世界研究设计，从病原学清除率、临床疗效和药物相关不良事件等多个维度开展动态评估，系统探讨依拉环素在真实临床环境中的治疗价值，以期为拓展其适应证、推动精准化抗感染治疗提供循证医学依据。
1 资料与方法
1.1 研究对象
本研究为在中国开展的多中心回顾性队列研究，以2023年9月—2024年9月全国21个省市接受肺部感染治疗的患者为研究对象。该项目共有231家医院通过依拉环素临床应用综合评价项目病例收集平台进行数据上报。
纳入标准：（1）确诊为肺部感染；（2）接受依拉环素治疗。
排除标准：(1)年龄＜18岁;(2)依拉环素治疗＜3 d。
本研究已通过北京协和医院伦理审查委员会审批（审批号：I-23ZM0067），并豁免患者知情同意。
1.2 方法
1.2.1 资料收集及分组
通过病例收集平台收集患者的临床资料，包括性别、年龄、基础疾病及合并症、依拉环素治疗前接受侵入性操作、感染类型、患者来源科室、感染发病时序贯器官衰竭估计（SOFA）评分及实验室检测（白细胞计数、中性粒细胞计数、C反应蛋白、降钙素原）、病原谱及抗菌药物体外药敏特征、治疗方案及临床转归。其中抗菌药物体外药敏特征分析中，依拉环素、替加环素、多黏菌素、头孢他啶/阿维巴坦体外药物敏感性判定标准分别参考国家卫生健康委临床抗微生物药物敏感性折点研究和标准制定专家委员会（ChinaCAST）折点[10]、FDA折点（https://www.fda.gov/drugs/development-resources/fda-recognized-antimicrobial-susceptibi-lity-test-interpre-tive-criteria）、欧洲药敏试验委员会（EUCAST）折点（https://www.eucast.org）、美国临床和实验室标准协会（CLSI）折点[11]。依拉环素治疗方案标准剂量为1 mg/kg，每12小时一次，非标准剂量为50 mg/次，每12小时一次。
根据微生物病原学证据，将患者分为单一感染组（单一病原体）、混合感染组（≥2种病原体）及病原未明确组（无明确检出病原体）；根据治疗方案，将患者分为单药治疗组（仅用依拉环素治疗）和联合治疗组（依拉环素+其他抗菌药物治疗）。
1.2.2 依拉环素疗效及安全性评价
1 疗效评价包含3个方面：
①临床有效性，分为痊愈（感染相关症状/体征/辅助检查均恢复正常，病原菌清除或假定清除）、显效（感染相关症状/体征/辅助检查明显好转，但上述项目中有≥1项未完全恢复正常）、无效（用药72 h后症状、体征无明显好转或加重）、死亡。总临床有效率=（痊愈例数+显效例数）÷总例数×100%，评估时间点涵盖治疗3 d、治疗结束时和治疗结束后30 d随访时。
②微生物学有效性，根据依拉环素治疗结束时微生物培养结果，分为有效（病原体清除、假定清除和菌交替）和无效（病原体持续存在和假定未清除）。
③患者预后评价，治疗结束后30 d随访时，将患者预后分为好转出院、恶化加重和死亡。
2 安全性评价，记录治疗过程中不良事件及严重不良事件。
1.3 统计学处理
采用SPSS 22.0软件进行统计学分析。年龄、SOFA评分、实验室检测指标等非正态分布计量资料以中位数（四分位数）表示，组间比较采用Mann-Whitney U 检验；性别、抗菌药物体外药敏分析等计数资料以频数或百分数表示，多组间比较采用χ2检验，组间两两比较采用Bonferroni校正；临床有效性和患者预后评价指标为等级资料，组间比较采用非参数检验。以P＜0.05为差异具有统计学意义。
2 结果
2.1 一般临床资料
共纳入2859例接受依拉环素治疗的肺部感染患者，其中男性1861例（65.1%），女性998例（34.9%）；中位年龄为60（48,72）岁。
单纯肺炎（73.6%）是最主要的感染类型。大部分患者合并基础病，其中以肺部疾病（66.1%）和心血管疾病（30.1%）最为常见。50%以上患者接受了侵入性操作，包括中央静脉置管（57.6%）、气管内插管（49.8%）、胃管置入（49.6%）等。
患者来源方面，主要来自重症监护病房（48.6%），其次为血液内科（22.4%）。感染发病时白细胞及中性粒细胞计数均有不同程度增高，其中1614例患者评估了SOFA评分，SOFA≥2分者占比90.7%（表1）。
表1 2859例患者基线特征
2.2 感染病原谱及抗菌药物体外药敏特征
2859例患者中，2230例获得了有效的微生物学培养结果，629例患者感染的病原体未明确。在明确检出病原体的患者中，单一感染占比91.0%（2029/2230），混合感染占比9.0%（201/2230）。单一感染组共检出病原体2070株（存在同一患者多种送检样本检出阳性的情况），主要为鲍曼不动杆菌（55.0%，1139/2070）、肺炎克雷伯菌（25.8%，534/2070）、嗜麦芽窄食单胞菌（4.5%，93/2070）、大肠埃希菌（3.4%，71/2070）、屎肠球菌（1.4%，28/2070）、金黄色葡萄球菌（0.7%，15/2070）和其他（9.2%，190/2070）。标本来源以痰液（53.4%，1105/2070）和肺泡灌洗液（30.3%，628/2070）为主。
在可获得药敏试验结果的单一感染患者中，鲍曼不动杆菌和肺炎克雷伯菌对依拉环素的敏感率分别为95.2%（649/682）和93.6%（264/282）（表2）。
表2 单一感染患者体外药敏分析［%(n/N)］
纳入病例对碳青霉烯类药物耐药率高，其中鲍曼不动杆菌、肺炎克雷伯菌和大肠埃希菌对亚胺培南的耐药率分别为93.3%（600/643）、82.4%（257/312）和70.8%（34/48），对美罗培南的耐药率分别为90.7%（585/645）、82.8%（240/290）和63.4%（26/41）。碳青霉烯类耐药菌（CRO）中，鲍曼不动杆菌及肺炎克雷伯菌对依拉环素的敏感率分别为96.4%（377/391）和97.4%（149/153）。值得注意的是，549株对依拉环素敏感的鲍曼不动杆菌中，替加环素的非敏感率为22.0%（121/549）；209株对依拉环素敏感的肺炎克雷伯菌中，替加环素的非敏感率为27.3%（57/209）。
2.3 依拉环素疗效评价
2.3.1 总人群
94.4%（2699/2859）患者接受依拉环素标准剂量治疗，其平均治疗疗程为9.0 d，短（≤7 d）、中（7～14 d）、长（＞14 d）疗程分别占比47.3%、37.3%和15.4%。2544例患者可评估中位退热时间，为3.0（2.0，4.0）d。
依拉环素治疗结束时，总临床有效率为89.7%（2565/2859），其中器官移植科患者最高，达95.1%（193/203）；微生物学有效率为90.2%（2580/2859），完全清除率为37.1%（1060/2859）。预后方面，依拉环素治疗结束后30 d随访时，82.7%（2365/2859）患者好转出院，全因死亡率为12.1%（347/2859），其中感染相关死亡占比47.3%，基础病相关死亡占比52.7%（183/347）。
2.3.2 不同感染病原组
1 微生物学有效性：依拉环素治疗结束时，不同感染病原组微生物学有效性具有显著差异（P=0.002）：单一感染组微生物学有效性显著高于混合感染组（91.0%比83.1%，P＜0.001），见表3。单一感染组中，感染主要病原体鲍曼不动杆菌、肺炎克雷伯菌、嗜麦芽窄食单胞菌、大肠埃希菌、屎肠球菌和金黄色葡萄球菌患者的微生物学有效率分别为90.9%（1017/1119）、91.5%（475/519）、91.3%（84/92）、94.3%（66/70）、96.3%（26/27）和93.3%（14/15）。
表3 不同感染病原组疗效比较［n(%)］
2 临床有效性：依拉环素治疗结束时，不同感染病原组临床有效性亦具有显著差异（P=0.003），其中单一感染组临床有效率显著高于混合感染组（90.5%比83.1%，P=0.001），见表3。单一感染组中，不同病原体对依拉环素治疗3 d、治疗结束时及治疗结束后30 d随访时的临床疗效不同，其中大肠埃希菌和屎肠球菌在依拉环素不同治疗时间点临床有效率均在90%以上（表4）。
表4 单一感染患者临床疗效［n(%)］
3 患者预后分析：治疗结束后30 d随访时，不同感染病原组患者预后具有显著差异（P=0.004），其中单一感染组好转出院率显著高于混合感染组（83.2% 比74.1%，P=0.001），见表3。单一感染组中，感染鲍曼不动杆菌、肺炎克雷伯菌、嗜麦芽窄食单胞菌、大肠埃希菌、屎肠球菌和金黄色葡萄球菌患者好转出院率分别为82.8%（927/1119）、85.4（443/519）、89.1%（82/92）、90.0%（63/70）、88.9%（24/27）和73.3%（11/15）。
2.3.3 依拉环素单药治疗和联合治疗
单药治疗组1218例（42.6%），联合治疗组1641例（57.4%）。单药治疗组中，73.1%（890/1218）有前期抗菌药物治疗史。联合治疗组除采用依拉环素治疗外，主要联合药物为多黏菌素（16.0%）、碳青霉烯类（1.7%）及β-内酰胺酶抑制剂（1.6%）。基线资料分析显示，联合治疗组具有更高危的临床特征：SOFA评分≥2分比例（93.5% 比86.0%，P＜0.001）、混合感染比例（8.35% 比5.3%，P=0.001）均更高。此外，联合治疗组中位退热时间为3.0（范围：0～32.0）d，单药治疗组为3.0（范围：0～15.0）d，二者差异具有统计学意义（P=0.021）。
依拉环素治疗结束时，单药治疗组和联合治疗组微生物学有效性（P=0.259）、临床有效性（P=0.452）均无统计学差异，且两组预后亦无显著差异（P=0.172），见表5。
表5 单药治疗与联合治疗组疗效比较
2.4 依拉环素治疗安全性
2859例患者，共69例（2.4%）报告药物相关不良事件，其中40例接受了联合治疗。最常见的不良反应为胃肠道反应，主要表现为恶心、呕吐（0.9%），其次为肝酶升高（0.4%）。严重不良事件（单药治疗组）1例（0.03%），患者表现为急性肝损伤、肝酶及胆红素显著升高，在依拉环素用药后第3 d出现，共持续27 d，经停药及保肝治疗后患者不良反应好转。
3 讨论
全球范围内，肺部感染已成为感染性疾病致死的重要原因，且肺部感染病原体中CRO检出率持续攀升，给临床疾病管理带来了挑战[12-13]。依拉环素是一种新型抗菌药物，经体外实验证实对CRO（除铜绿假单胞菌外）有较高的敏感率，但其在肺部感染中的临床应用价值尚不清晰。既往一项包含23例肺部感染患者的多中心回顾性研究显示，依拉环素治疗后临床症状改善率为95.5%[14]。一项针对9例肺炎患者的回顾性队列研究显示，依拉环素治疗肺炎的缓解率达100%[15]。但上述报道病例数较少，难以提供高质量的循证医学证据。
本研究首次通过大样本真实世界数据，探究依拉环素治疗肺部感染的临床疗效，结果显示纳入研究的2859例患者中，依拉环素治疗结束时总临床有效率为89.7%（2565/2859）、微生物学有效率为90.2%（2580/2859），治疗结束后30 d 随访时82.7%（2365/2859）的患者好转出院，提示其临床疗效确切。值得注意的是，CRAB、碳青霉烯类耐药的肺炎克雷伯菌（CRKP）对该药保持96.4%和97.4%的高敏感率，为MDR-GNB的治疗提供了新选择。
本研究发现，CRAB、CRKP对依拉环素保持较高的敏感率，且22.0%和27.3%替加环素非敏感的鲍曼不动杆菌和肺炎克雷伯菌仍对依拉环素敏感，其卓越的抗菌活性可能与其独特的作用机制密切相关。
体外研究表明，依拉环素的抗菌活性不受或极少受常见四环素类耐药机制的影响，包括外排泵基因（tetA、tetB、tetK）和核糖体保护蛋白基因（tetM）[16]；同时，其活性亦不因β-内酰胺酶（如ESBLs、KPC、AmpC、OXA-48/23、VIM、NDM、IMP）的存在或类型而减弱[17]。
在多项比较中，依拉环素显示出显著优于替加环素的体外抗菌活性[18-19]。此外，药代动力学研究显示，依拉环素在肺泡上皮衬液和肺泡巨噬细胞中的浓度分别为血浆浓度的6.44倍和51.63倍，显著高于替加环素，表明其具有更强的肺组织穿透能力，这为其发挥强大的杀菌效果奠定了基础[20]。
研究表明，多种体外有协同或相加作用的抗菌药物联合使用有助于更快速控制感染、遏制耐药发生，且联合用药也可适当降低毒性较高药物的剂量，以减少其不良反应[21]。体外研究表明，依拉环素与β-内酰胺类药物或多黏菌素B联合应用，对临床常见的碳青霉烯类耐药革兰氏阴性菌具有协同效应。具体而言，依拉环素与多黏菌素B联合对CRKP的协同率为30%，而与头孢他啶或亚胺培南联合对CRAB的协同率可达50%以上[22]。
此外，依拉环素分别与黏菌素、美罗培南、妥布霉素或左氧氟沙星联用，对产OXA-48肠杆菌目菌株也表现出协同作用，且未观察到拮抗现象[23]。然而，目前关于依拉环素联合治疗在临床实际应用中的疗效数据仍较为有限。本研究中，联合治疗组与单药治疗组在临床有效性、微生物学有效性及患者预后方面均未显示出统计学差异（P均＞0.05）。进一步分析发现，联合治疗组中SOFA评分≥2分的患者比例（93.5% 比86.0%）及混合感染率（8.35% 比5.3%）均显著高于单药治疗组，提示联合治疗组患者病情更为复杂和严重，这一差异可能掩盖了联合治疗的实际效果。
值得注意的是，联合治疗未显著改善患者临床预后，且其退热时间反而较单药治疗组延长（P=0.021）。因此，对于血流动力学稳定、SOFA评分＜2分、单一感染且对药物安全性有较高要求的患者，依拉环素单药治疗可能是更合理的选择；而联合治疗方案则应限于脓毒性休克、持续菌血症、多器官功能障碍或高危混合感染等危重情况。但由于目前的证据较为有限，今后仍需更多临床研究进一步验证联合用药在真实世界中的疗效与安全性。
既往研究提供的证据显示，依拉环素具有良好的安全性，常见不良反应包括恶心、呕吐、输液部位反应等，但大多为轻中度，无需特殊处理。此外，依拉环素的药代动力学特性不受肾功能状态影响，无需根据肾功能调整给药剂量，在肾功能不全患者中应用更具便利性和安全性优势[24-25]。研究发现，依拉环素治疗时胃肠道不良反应发生率及因不良反应停药的比例均低于替加环素[26]。本研究中，药物相关不良事件总体发生率为2.4%，主要表现为胃肠道反应（0.9%）。基于9.0 d的平均治疗周期和89.7%的临床有效率，提示标准给药方案（1 mg/kg，每12 h给药一次）在大多数肺部感染患者中具有较好的安全性。
本研究首次基于2859例肺部感染患者的真实世界数据开展分析，覆盖全国21个省市，样本代表性与结果外推性均显著优于既往单中心随机对照试验。通过动态评估治疗3 d、治疗结束时及治疗结束后30 d随访时的疗效变化，为临床疗程优化提供了重要参考。
然而，本研究仍存在诸多局限性：（1）回顾性研究设计可能导致数据分析时存在混杂偏倚，纳入病例中碳青霉烯类药物耐药率较高；（2）治疗结束后30 d随访时存在数据缺失；（3）并非所有患者均接受了标准剂量治疗，且剂量-效应关系尚待前瞻性研究进一步验证。
本研究结果表明，依拉环素在体外表现出较强的抗菌活性，治疗肺部感染时临床疗效和微生物学有效率均较高，且药物相关不良事件发生率低、程度轻微，有望为肺部感染的治疗带来新思路。
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