Nat Commun 南方医科大学刘秀/郑少忆/彭勤宝团队与中山大学周家国团队合作揭示PDK4促进腹主动脉瘤进展的作用及机制
时间：2026-05-05 17:40:21 热度：37.1℃ 作者：网络
腹主动脉瘤(abdominal aortic aneurysm, AAA)是一种以腹主动脉局部进行性扩张为特征的高危血管疾病，一旦破裂可导致致命性内出血，严重威胁患者生命健康。尽管近年来腔内修复术和开放手术等治疗手段不断发展，但AAA在早期识别、风险预警和分子靶向干预方面仍存在明显不足。因此，深入解析AAA发生发展的关键分子机制、寻找新的防治靶点，是当前心血管基础研究领域的重要方向。
丙酮酸脱氢酶复合体(PDC)是连接糖酵解与三羧酸循环的关键代谢枢纽，而丙酮酸脱氢酶激酶4 (PDK4)可通过抑制PDC活性，推动细胞代谢由氧化磷酸化向糖酵解转变。既往研究表明，PDK4异常升高参与心力衰竭等心血管疾病的发生发展，但其在腹主动脉瘤中的作用尚不明确。
2026年4月11日，南方医科大学南方医院刘秀/郑少忆/彭勤宝教授团队与中山大学周家国教授合作在Nature Communications发表题为“PDK4 drives abdominal aortic aneurysm by promoting smooth muscle cell metabolic reprogramming and NLRP3-mediated pyroptosis”的研究成果。该研究首次揭示，PDK4通过促进血管平滑肌细胞代谢重编程、损伤线粒体呼吸功能并激活NLRP3炎症小体介导的焦亡通路，从而驱动腹主动脉瘤发生发展，并提示PDK4有望成为AAA药物干预的潜在新靶点。
研究团队首先通过临床腹主动脉瘤组织样本、小鼠AAA模型及单细胞测序分析发现，PDK4在人和小鼠AAA组织的血管平滑肌细胞中显著上调，且其表达随病变进展持续升高，提示PDK4可能是AAA发生过程中的关键代谢调控分子。进一步构建血管平滑肌细胞特异性Pdk4敲除小鼠及PDK4过表达模型后发现，敲除Pdk4可显著降低小鼠AAA发生率，减轻主动脉扩张、弹力纤维降解及病死风险；相反，在血管平滑肌细胞中过表达PDK4可明显加重AAA病变，并促进平滑肌细胞由收缩表型向病理性表型转化。
机制研究表明，PDK4通过抑制丙酮酸脱氢酶复合体活性，推动血管平滑肌细胞由氧化磷酸化向糖酵解偏移，进而引发线粒体呼吸功能障碍、线粒体ROS累积损伤。进一步研究发现，PDK4介导的线粒体氧化应激可促进TXNIP与TRX解离，并增强TXNIP与NLRP3的相互作用，从而激活NLRP3炎症小体，诱导Caspase-1、IL-1β、IL-18活化及GSDMD切割，最终触发血管平滑肌细胞焦亡并加速AAA进展。单细胞测序结果进一步提示，在成纤维样血管平滑肌细胞亚群中，细胞焦亡相关通路活性尤为显著。
在转化应用层面，研究团队进一步评估了靶向PDK4及其下游NLRP3炎症小体的干预潜力。结果显示，PDK4活性抑制剂二氯乙酸(DCA)可有效减轻线粒体ROS生成；体内动物实验进一步证实，DCA治疗能够显著降低AAA模型小鼠的死亡率和AAA发生率，减小主动脉最大直径，并减轻弹力纤维降解。与此同时，NLRP3特异性抑制剂MCC950同样可明显逆转PDK4过表达所加重的AAA病变，并抑制细胞焦亡相关蛋白表达，提示靶向PDK4及其下游NLRP3炎症小体具有潜在治疗价值。
综上所述，该研究首次揭示了PDK4通过驱动血管平滑肌细胞代谢重编程、破坏线粒体呼吸功能并激活NLRP3介导的细胞焦亡，从而促进腹主动脉瘤发生发展的分子机制，不仅加深了对AAA代谢调控网络的认识，也为腹主动脉瘤的临床防治提供了新的理论依据和潜在干预靶点。
南方医科大学南方医院心血管外科博士后赵力及博士研究生林雪峰、朱正强、刘然新为该论文的共同第一作者。中山大学中山医学院周家国教授以及南方医科大学南方医院心血管外科郑少忆教授、彭勤宝副主任护师和刘秀副教授为该论文共同通讯作者。该研究获得国家自然科学基金、广东省国际科技合作项目、广东省自然科学基金面上项目、广州市科技重点研发计划、南方医科大学南方医院杰出青年培育计划及院长基金等项目资助。研究工作还得到美国耶鲁大学心血管研究中心Kathleen Martin教授的指导与支持。
论文链接：
https://www.nature.com/articles/s41467-026-71610-w
