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长期以来，以遗传性血色病（Hereditary Hemochromatosis, HH）为代表的铁过载疾病，一直缺乏精准、高效的治疗手段，近日浙江大学王福俤和闵军霞团队科研新发现为该疾病诊疗带来新希望。

近日，浙江大学医学院王福俤教授、闵军霞教授团队在国际权威期刊Blood 《血液学》(IF=23.1)上发表的最新研究“Modulation of the E3-ubiquitin ligase RNF217 alters ferroportin levels in enterocytes and iron loading in murine hemochromatosis”（图1）[1]，为这一困境带来了突破性进展。该研究首次证实，通过特异性在小肠上皮细胞中过表达RNF217蛋白，可显著缓解血色病小鼠模型的系统性铁过载，且这一作用不依赖于传统的铁调节激素——铁调素（Hepcidin）。这项发现揭示了靶向肠道RNF217-FPN轴在调控铁吸收中的关键作用，为铁过载疾病开辟了全新的治疗策略。

论文全文链

https://doi.org/10.1182/blood.2025032994

图1：论文首页

图2：论文亮点模式图

血色病：“铁锈”临床难题

遗传性血色病是一种常见的铁代谢遗传病。患者肠道吸收铁的功能失控，导致铁在肝脏、心脏、胰腺等器官中异常沉积，长期可引发肝硬化、糖尿病、心肌病甚至早逝。目前的标准治疗,例如放血疗法或铁螯合剂干预均存在操作频繁、副作用多、缺乏组织特异性等明显局限。

在正常的铁代谢调控中，肝脏产生的铁调素扮演着“总指挥”的角色。它通过结合并降解小肠上皮细胞和巨噬细胞膜上的泵铁蛋白（Ferroportin, FPN，从而抑制铁进入血液。然而在血色病患者中，铁调素信号通路受损，导致FPN异常活跃。其结果是小肠吸收的铁“源源不断”地被输送到肝脏、心脏等实质器官，造成毒性蓄积。正因为小肠是控制铁进入体内的“第一道大门”，它成为了一个极具吸引力的治疗靶点。

研究突破：从发现RNF217到验证其治疗潜力

王福俤/闵军霞团队在2021年发表于Blood的研究中全球首次报道，E3泛素连接酶RNF217可以直接调控FPN的降解，是铁稳态的关键调控因子（图2）[2]。（详细信息请点击此处阅读）

图3：重要发现——RNF217降解FPN

然而，过表达RNF217是否能用于治疗铁过载疾病，特别是遗传性血色病，此前尚不清楚。为回答这一科学问题，团队构建了全身性和肠道特异性过表达RNF217的小鼠，并将它们与经典的遗传性血色病小鼠模型（Hjv-/-小鼠）进行杂交。

核心结果：肠道是“指挥部”

研究发现：

1.全身过表达Rnf217改善小鼠血色病。

在Hjv-/-小鼠中，全身过表达Rnf217后，表现为：血清铁和转铁蛋白饱和度显著降低；肝脏、胰腺、心脏和肺部的铁蓄积均明显减轻；十二指肠的FPN蛋白水平恢复正常。重要的是，这一过程不影响铁调素本身的表达水平，表明其作用机制独立于经典的铁调素通路。

2.肠道特异Rnf217过表达足以复现全部保护效果（图3）。

更为关键的是，仅在Hjv-/-小鼠小肠上皮细胞中过表达Rnf217，就能完全达到与全身过表达相同的效果，其在各项铁代谢指标和器官铁含量上的表型几乎趋于对照组小鼠。

图4：肠道特异Rnf217过表达改善小鼠血色病

研究意义：开辟铁过载治疗新路径

• 新靶点：首次揭示了RNF217-FPN轴在肠道铁吸收调控中的核心地位。

• 新机制：提供了一条独立于铁调素的新型调控通路，为铁调素信号受损的血色病患者提供了替代治疗策略。

• 新策略：证明了“局部干预肠道”即可实现“全身系统性矫正”，这种组织特异性策略有望避免全身性操作的副作用，实现更精准的治疗。

本研究清晰地指明：靶向肠道RNF217-FPN轴可以改善系统性铁过载（图4）。不仅深化了我们对铁代谢调控网络的理解，更为遗传性血色病等铁过载疾病患者带来了实实在在的新希望。该项目得到国家自然科学基金资助，及浙江大学医学院公共技术平台提供支持。

文献出处

[1] Yu Y, Jiang L, Lin Z, Liu Y, Liang W, Su Y, Wu Q, Min J, Wang F. Modulation of the E3-ubiquitin ligase RNF217 alters ferroportin levels in enterocytes and iron loading in murine hemochromatosis[J]. Blood, 2026: blood. 2025032994. https://doi.org/10.1182/blood.2025032994

[2] Jiang L, Wang J, Wang K, Wang H, Wu Q, Yang C, Yu Y, Ni P, Zhong Y, Song Z, Xie E, Hu R, Min J, Wang F. RNF217 regulates iron homeostasis through its E3 ubiquitin ligase activity by modulating ferroportin degradation[J]. Blood, 2021, 138(8): 689～705. doi: 10.1182/blood.2020008986

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