【病例报告】遗传性蛋白C缺乏致重症颅内静脉窦血栓形成行血管内治疗一例
时间：2026-07-28 21:30:39 热度：37.1℃ 作者：网络
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摘要:遗传性蛋白C缺乏(PCD)是一种由先天性抗凝系统功能缺陷所致的血栓前状态,是静脉血栓栓塞的重要遗传性危险因素之一｡该文报道了1例因蛋白C基因杂合突变(c.565C>T,p.Arg189Trp)致PCD合并颅内静脉窦血栓形成(CVST)的54岁男性患者,家系验证显示其女儿携带同位点变异,同时检测出纤溶酶原激活物抑制剂1基因4G/5G杂合多态性｡该患者于CVST急性期予低分子肝素抗凝治疗后病情仍进展,继而行经皮颅内静脉取栓术,术后序贯直接口服抗凝药维持抗凝｡发病后4个月随访,患者神经功能恢复良好,改良Rankin量表评分0分,提示对于在标准抗凝治疗下仍进展的重症CVST患者,严格评估风险与获益后可考虑行补救性血管内治疗,同时应重视对病因不明或无明确获得性诱因的CVST患者进行遗传性高凝状态筛查及家系验证｡
遗传性蛋白C缺乏(hereditary protein C deficiency,PCD)是重要的遗传性血栓形成倾向之一,与静脉血栓栓塞发生风险增加相关[1]｡血栓累及脑静脉与硬脑膜窦时可表现为静脉窦血栓形成(cerebral venous sinus thrombosis,CVST),遗传性血栓形成倾向是CVST的重要危险因素之一[2]｡目前CVST的一线治疗以抗凝为主,但部分患者在规范抗凝下仍可能出现神经功能恶化或影像学进展[3]｡对于此类进展性或重症CVST患者,血管内治疗的获益评估､治疗时机与策略选择尚缺乏高质量证据支持的共识[4]｡笔者拟报道1例蛋白C基因杂合突变所致PCD合并CVST患者,旨在提高临床医师对PCD在CVST发病中作用的认识,并为此类患者的治疗选择提供参考｡
患者
男,54岁,因“被发现不省人事､四肢抽搐18h余(代诉)”于2025年9月18日16:24就诊于英德市人民医院急诊科｡2025年9月17日22:00点左右患者家属发现患者躺于沙发上呼之不应,伴四肢抽搐､强直,无双眼上翻､口吐白沫､大小便失禁｡急诊就诊时患者四肢仍持续抽搐,予地西泮10mg静脉注射后意识逐渐恢复,四肢抽搐缓解,但不能回忆发病时细节｡既往高血压病史,病程不详,平素未规律服用降血压药物,具体药物名称､服用剂量､血压控制情况不详｡否认吸烟､饮酒史及特殊家族史｡2025年9月18日16:34急诊头颈部CT血管成像(CTA)示上矢状窦后段高密度征,双侧枕顶叶片状低密度影,左侧近皮质区可见条索状高密度影,考虑静脉窦血栓形成并双侧枕顶叶出血性静脉梗死,左侧较为明显(图1a,1b);头颈部血管未见明显异常｡2025年9月18日17:32因“症状性癫痫”转入神经内科,体格检查:体温36.5℃,呼吸20次/min,心率74次/min,收缩压153mmHg,舒张压94mmHg｡神经系统体格检查:意识清楚,言语流利,双侧额纹对称,双眼球运动正常,未见眼球震颤､凝视,双侧瞳孔直径3mm,对光反射灵敏,双侧鼻唇沟对称,伸舌居中,颈软,右侧肢体肌力Ⅴ级,左上肢肌力0级,左下肢肌力Ⅳ级,左上肢肌张力减退,四肢深浅感觉正常,双侧Babinski征未引出,脑膜刺激征阴性;美国国立卫生研究院卒中量表评分5分(左上肢4分,左下肢1分),改良Rankin量表(mRS)评分3分,格拉斯哥昏迷量表(GCS)评分15分(睁眼反应4分,言语反应5分,运动反应6分)｡2025年9月18日17:36实验室检查:D-二聚体9.08mg/L(参考范围:0.00~0.55mg/L),中性粒细胞比例92.6%(参考范围:40.0%~75.0%),中性粒细胞计数7.17×109/L[参考范围:(1.80~6.30)×109/L],C反应蛋白55.00mg/L(参考范围:0.00 ~ 6.00mg/L),降钙素原0.12μg/L(参考范围:0.00~0.05μg/L),白细胞介素680.91ng/L(参考范围:≤7.00ng/L);余生化､凝血､氨基末端钠尿肽前体､肝肾功能､血脂等实验室检查均未见异常｡结合患者癫痫样发作,头部CTA提示静脉窦高密度征及D-二聚体水平升高,考虑颅内CVST,给予皮下注射依诺肝素钠注射液(克赛)4500AXaIU/次,1次/12h抗凝治疗｡2025年9月19日11:47头颈部CT静脉成像示双侧顶枕叶出血性脑梗死,双侧横窦､左侧乙状窦､上矢状窦充盈缺损(图1c,1d),考虑颅内CVST｡2025年9月20日14:20患者突发头痛伴意识障碍,GCS评分9分(睁眼反应2分,言语反应2分,运动反应5分),考虑静脉性出血性脑梗死进展及颅内压升高可能,立即复查头部CT,示双侧顶枕叶片状低密度影,伴轻度阻塞性脑积水,脑室稍扩大;双侧顶枕叶出血性梗死(图1e,1f)｡患者家属知情同意后拟行血管内治疗｡2025年9月20日16:42局部麻醉下经右侧股动脉及右侧股静脉置入10 F血管鞘(Terumo,日本),行双侧颈总动脉及双侧锁骨下动脉造影,动脉期及毛细血管期未见异常,静脉期双侧横窦､左侧乙状窦､上矢状窦后部未见显影(图1g,1h),局部见条片状充盈缺损,考虑颅内CVST并广泛回流受阻,行经皮颅内静脉取栓术｡经右侧股静脉入路置入10F回收导管(Cordis,美国)至左侧颈总静脉,8F导引导管(Boston Scientific,美国)至左侧颈内静脉,在导丝(Terumo,日本)及微导管配合下将6F抽吸导管(MicroVention TERUMO,美国)送至闭塞静脉窦近端,行负压抽吸并缓慢回撤导管,依次于左侧乙状窦､双侧横窦及上矢状窦抽吸出条索状及不规则柱状暗红色血栓数十个,术后即刻复查颈内动脉造影,示静脉期双侧横窦､双侧乙状窦､上矢状窦及双侧颈静脉显影清晰(图1i),再通满意,2025年9月20日18:52结束手术｡2025年9月20日19:30复查头部双能CT,示双侧顶枕叶静脉性脑梗死出血量较前相仿,颅内静脉窦密度增高(图1j),考虑部分为介入取栓术后对比剂留存｡术后继续予皮下注射依诺肝素钠注射液4500AXaIU/次,1次/12h抗凝治疗,同时予20%甘露醇注射液125ml静脉滴注,1次/8h,脱水降颅压等对症治疗｡2025年9月22日患者意识清楚,左上肢无自主活动,左下肢可抬离床面但不能对抗阻力,无肢体抽搐,未诉头痛｡2025年9月24日颅内血栓病理检测结果示血栓见大量红细胞,伴纤维蛋白沉积,纤维蛋白间可见散在炎性细胞浸润,以中性粒细胞为主(图1k,1l)｡
2025年9月25日头部MR示双侧顶枕叶梗死并出血伴周围大片水肿(图2a~2d),头部MR静脉成像(MRV)示大脑上矢状窦､双侧横窦､乙状窦未见明显充盈缺损(图2e,2f)｡2025年9月25日复查D-二聚体1.16mg/L,C反应蛋白29.00mg/L,降钙素原0.085μg/L,蛋白C活性30%(参考范围:70%~150%),蛋白S活性80%(参考范围:60%~130%),血常规､抗心磷脂抗体､自身免疫相关指标､血同型半胱氨酸､甲状腺功能及肿瘤标志物筛查均正常｡患者CVST诱因不明确且其女儿计划妊娠,为进一步明确患者及其女儿是否存在遗传性高凝易感状态,并为个体化抗凝药物筛选提供遗传学依据,患者及其女儿知情同意后行易栓症及抗血栓药物基因检测｡2025年9月29日易栓症基因检测(基质辅助激光解析电离飞行时间质谱法)结果显示,患者蛋白C基因(NM_000312.3)c.565C>T(p.Arg189Trp)位点存在杂合错义变异,其女儿存在同位点变异(图3),且存在纤溶酶原激活物抑制剂1基因(NM_000602.5)启动子区-6754G/5G插入/缺失多态性(rs1799889)杂合型变异｡患者药物代谢基因检测显示,维生素K环氧化物还原酶复合体亚基1基因(vitamin K epoxide reductase complex subunit 1, VKORC1)c.-1639G>A位点基因的基因型为AA型,细胞色素P450家族2亚家族C成员9基因(cytochrome P450 family 2 subfamily C member 9,CYP2C9)及细胞色素P450家族4亚家族F成员2基因(cytochrome P450 family 4 subfamily F member 2, CYP4F2)的基因型均为野生型(*1/*1)｡新型口服抗凝药相关代谢基因包括细胞色素P450家族3亚家族A成员5基因､羧酸酯酶1基因､载脂蛋白B基因及腺苷三磷酸结合盒转运蛋白B亚家族成员1基因检测结果均未提示存在与利伐沙班药物清除异常或出血风险升高相关的高危遗传因素｡2025年10月2日患者意识清楚,右侧肢体肌力Ⅴ级,左侧肌力Ⅳ级,四肢肌张力正常｡左下肢行走稍拖步,左上肢精细手功能欠灵活,四肢抽搐未再发作,无明显头痛,mRS评分2分,病情稳定出院,嘱其继续口服利伐沙班20mg/d抗凝治疗｡2025年10月9日患者门诊随访,右侧肢体肌力Ⅴ级,左侧肢体肌力Ⅳ级,四肢肌张力正常,左上肢精细动作仍欠灵活,mRS评分2分｡考虑患者存在PCD持续性高凝危险因素,复发静脉血栓事件风险较高,建议口服利伐沙班20mg/d长期抗凝治疗｡2026年1月25日术后4个月门诊随访,患者肢体活动自如,四肢肌力Ⅴ级,肌张力正常,mRS评分0分,复查头部MR提示双侧顶枕叶脑出血､水肿较前进一步吸收,合并层状坏死(图4a~4c),头部MRV未见异常(图4d,4e),复查蛋白C活性77%,蛋白S活性85%均正常｡目前患者规律门诊随访中,未见静脉血栓复发及抗凝相关出血等并发症｡
讨论
PCD主要由蛋白C基因突变所致,呈常染色体显性遗传,可导致蛋白C活性降低,使机体处于持续高凝状态[1]｡蛋白C为肝脏合成的维生素K依赖性抗凝因子,在内皮蛋白C受体与血栓调节蛋白介导下与凝血酶结合后被激活为活化蛋白C,并在蛋白S协同作用下灭活凝血因子Ⅴa与Ⅷa,抑制凝血酶生成,从而维持凝血-抗凝平衡[5],蛋白C水平降低或功能不足时,可导致静脉血栓栓塞风险增加[1,6]｡既往研究显示,PCD除可致下肢深静脉血栓和肺栓塞外,亦可累及脑静脉系统,表现为初发或复发性CVST[2,7-8]｡研究显示,蛋白C基因p.Arg189Trp(c.565C>T,R189W)和p.Lys193del为我国静脉血栓栓塞患者常见的突变类型[9-11]｡本例患者蛋白C基因杂合变异伴蛋白C活性降低,其一级亲属亦检出同位点变异,提示该变异可能具有家系遗传特征｡本例患者多窦段广泛血栓形成及出血性静脉性梗死缺乏明确获得性诱因,且抗凝治疗后病情仍进展,经血管内治疗减轻血栓负荷后症状改善,基因检测示蛋白C基因杂合突变,提示遗传性PCD可能是重症CVST的重要危险因素之一｡
CVST是静脉性卒中的主要类型之一,临床可表现为头痛､癫痫发作､局灶性神经功能缺损及意识障碍等;影像学上常呈双侧或多发分布,病灶通常不符合动脉供血区特点,可表现为静脉性出血性脑梗死,急性期易被误诊为脑梗死或脑出血[12-13]｡Bakradze等[14]纳入935例脑静脉血栓形成(cerebral venous thrombosis, CVT)患者,结果显示,CVT相关首发症状出现至确诊的中位时间为4(1,10)d,其中22.7%(212/935)的患者在CVT相关首发症状出现10d后确诊,提示CVT的诊断延迟现象较为常见｡国际脑静脉和硬脑膜窦血栓形成研究纳入624例成人症状性CVT患者,其中存在脑实质病灶的CVT患者占比62.8%(392/624),其中仅有非出血性脑实质病灶患者占比23.6%(147/624),同时存在非出血性脑实质病灶及脑出血患者占比22.9%(143/624),仅有脑出血患者占比16.3%(102/624);与无脑实质病灶患者(231例)相比,仅有非出血性脑实质病灶CVT患者更易出现意识状态改变[29.9%(44/147)比7.4%(17/231),P<0.01]､失语[16.3%(24/147)比3.0%(7/231),P<0.01]､警觉性下降[21.8%(32/147)比5.6%(13/231), P<0.01]､运动功能缺损[53.7%(79/147)比13.0%(30/231), P<0.01]及癫痫发作[46.3%(68/147)比18.2%(42/231),P<0.01],更多合并直窦闭塞[26.5%(39/147)比16.0%(37/231), P=0.012]､深部静脉系统闭塞[21.8%(32/147)比3.5%(8/231),P<0.01]及皮质静脉闭塞[21.1%(31/147)比6.1%(14/231),P<0.01],且出院时[19.7%(29/147)比6.5%(15/231),P<0.01]､末次随访(中位随访16个月)时[14.3%(21/147)比7.4%(17/231),P=0.03]mRS评分3~6分患者比例均更高,提示存在脑实质病灶是CVT的重要影像学表现,且非出血性脑实质病灶患者临床表现更重､神经功能结局更差[15]｡癫痫发作是CVST较常见的临床表现之一[12]｡Lin等[16]纳入64项研究共18958例CVST患者的系统综述与Meta分析结果显示,癫痫发作(OR=2.74,95%CI:1.76~4.27,P<0.05)､脑实质病灶(OR=4.71,95%CI:1.12 ~ 19.84,P<0.05)及深部CVT(OR=6.30, 95%CI:2.92~13.63,P<0.05)均与不良神经功能结局(mRS评分≥2分)相关｡Li等[17]回顾性研究纳入的216例CVST患者中,15.3%(33/216)出现早期(确诊后14d内)癫痫发作,多因素Logistic回归分析显示,颅内出血与早期癫痫发作相关(OR=6.303,95% CI:1.732~22.941,P= 0.005)｡Lindgren等[18]基于国际多中心CVT队列构建并验证DIAS3评分(纳入减压性颅骨切除术､入院时脑实质出血､年龄､急性期癫痫发作､急性期癫痫持续状态及硬膜下血肿6个变量)预测CVT后癫痫发作风险的效能,该研究开发队列中11%(128/1128)的CVT患者随访期间[中位随访12(3,26)个月]出现CVT后癫痫发作,结果显示,DIAS3评分在内部验证集中预测CVT后1､3年癫痫发作风险的C统计量均为0.74(95%CI:0.70~0.79),其在直接口服抗凝药与华法林治疗CVT的比较研究队列中预测CVT后1､3年癫痫发作风险的C统计量分别为0.76(95%CI: 0.67~0.84)､0.77(95%CI:0.66~0.84),在以色列多中心CVT登记研究队列中预测CVT后1年癫痫发作风险的C统计量为0.80(95%CI:0.75~0.86);其中急性期癫痫发作(HR=1.52,95% CI:1.18~1.96)､急性期癫痫持续状态(HR=2.35,95%CI: 1.65~3.36)及入院时脑实质出血(HR=1.45,95%CI:1.11~1.87)均与CVT后癫痫发作风险升高相关,提示CVT患者需重视后期癫痫发作风险评估与随访管理｡本例患者以意识障碍伴四肢抽搐急性起病,急诊CTA显示双侧顶枕叶出血性梗死,病灶呈双侧､多发及近皮质分布,单一动脉闭塞难以解释,上矢状窦及窦汇区可见高密度影,进一步脑静脉造影证实为多窦段广泛血栓形成,实验室检查提示D-二聚体及C反应蛋白水平均升高｡一项研究纳入231例症状性CVST患者,将其按脑实质病变范围分为轻(<1/3脑叶受累)､中(1/3~2/3脑叶受累)和重(>2/3脑叶受累)度,结果显示,轻､中､重度脑实质受累患者(分别为57､25､4例)入院时D-二聚体水平分别为1070(543,2175)､2220(1108, 3885)､1760(900,2620)μg/L,其中,轻度组D-二聚体水平低于中重度组(P=0.0058),提示入院时D-二聚体水平与脑实质病灶严重程度可能存在一定关联;患者入院时C反应蛋白>29.7mg/L (OR=10.76,95% CI:1.55~140.40,P= 0.037)及确诊后第5天D-二聚体> 1060μg/L (OR=14.63,95% CI:2.28 ~ 179.90,P=0.010)均与院内死亡相关[19]｡此外,一项Meta分析纳入64项研究共18958例CVST患者,结果显示,D-二聚体水平升高与CVST患者不良神经功能结局(mRS评分≥2分或mRS评分≥3分)相关(inOR=1.34,95% CI:0.87~1.80,P< 0.01)[16]｡上述研究提示,D-二聚体及C反应蛋白水平升高可在一定程度上反映CVST患者的病情严重程度及不良神经功能结局｡
目前指南推荐抗凝治疗为CVST急性期首选治疗方案,即使合并出血性静脉梗死,通常亦不构成抗凝禁忌(中等质量证据,强推荐)[20]｡对于在足量､规范抗凝治疗下仍出现神经功能持续恶化或影像学提示血栓进展的重症CVST患者,在严格评估风险与获益后可将血管内治疗作为挽救性治疗措施之一[3,21]｡本例患者静脉窦广泛受累合并出血性静脉性梗死且神经功能进行性恶化,符合重症CVST的临床特点｡CVT溶栓或抗凝治疗试验[4]随机纳入67例重症CVT患者,结果显示,血管内治疗联合标准药物治疗组(33例)与单纯标准药物治疗组(34例)发病后12个月良好神经功能结局(mRS评分0~1分)的患者比例差异无统计学意义[67%(22/33)比68%(23/34);RR=0.99,95% CI:0.71 ~ 1.38]｡我国一项纳入2774例CVST患者的多中心研究显示,血管内治疗组与标准治疗组[平均随访时间:(887.3±508.2)d比(889.8±507.1)d,SMD=0.01]良好神经功能结局(mRS评分0~1分)患者比例差异无统计学意义[90.0%(404/449)比93.7%(2178/2325);加权RR=1.00,95% CI:0.96~1.03][22]｡尽管现有证据尚不支持将血管内治疗常规用于CVST患者,但部分经严格筛选的重症CVST患者可能从中获益｡Ilyas等[23]纳入17项研究共235例行机械取栓治疗的CVST患者进行系统综述,结果显示,入院时40.2%(68/169)的患者表现为意识状态改变或昏迷,机械取栓前已接受抗凝治疗患者占比82.0%(155/189);术后即刻或随访时影像学评估显示,术后即刻血管完全再通率为69.0%(147/213),部分再通率为26.3%(56/213),未再通率为4.7%(10/213);随访5.0~42.3个月,76.0%(127/167)的患者获得良好神经功能结局(mRS评分0~2分),病死率为14.3%(29/203),新发或原有颅内出血加重发生率为8.7%(15/173),提示血管内治疗在部分重症或常规抗凝治疗效果欠佳的CVST患者中具有一定可行性,但适宜人群､治疗时机及术式选择仍未明确｡Gautam等[24]纳入26项研究共273例接受血管内机械取栓治疗的CVST患者进行系统综述与Meta分析,结果显示,接受血管内机械取栓术后完全再通(血栓大部分被清除并恢复连续静脉血流)率和部分再通(血流部分恢复但仍存在残余血栓)率分别为37%(95%CI:21%~55%)和57%(95%CI: 39%~74%),末次随访时具有良好神经功能结局(mRS评分0~2分)的患者比例为79%(95%CI:69%~86%),术后新发或较术前影像学进展的颅内出血比例为8.4%(23/273);亚组分析显示,单纯抽吸取栓组末次随访时良好神经功能结局比例高于抽吸联合支架取栓组[83.8%(67/80)比61.5%(32/52),P=0.004],但受非随机分组影响,尚不能据此判定不同术式的相对疗效｡付晓杰等[25]纳入37例重症CVST患者的单中心回顾性研究显示,中间导管远端抽吸术的技术成功率(中间导管到达血栓远心端并成功完成远端抽吸取栓的比例)为97.3%(36/37),术后即刻血管完全再通率和血管部分再通率分别为16.2%(6/37)和81.1%(30/37),术后中位随访6(3,8)个月,末次随访时总体良好神经功能结局(mRS评分0~2分)比例为86.5%(32/37)｡本例患者在规范抗凝治疗后病情仍持续进展,因此选择以经静脉导管抽吸为主的血管内取栓策略,对多处闭塞静脉窦行分段抽吸,术后静脉窦实现再通,提示血管内治疗或可作为部分重症CVST患者的治疗选择之一[24]｡
感染相关CVST多继发于邻近感染灶,病理上属于感染性血栓性静脉炎[26],应及时控制原发感染灶,对于是否联合抗凝治疗,目前尚无统一意见,需结合血栓进展及出血风险制定个体化治疗策略[27-28]｡本例患者术后血栓组织病理学结果提示血栓以红细胞为主,伴纤维蛋白沉积及以中性粒细胞为主的炎性细胞浸润(图1k~1l)｡既往研究显示,CVST血栓以红细胞为主,纤维蛋白含量相对较低[29]｡结合本例血栓内炎性细胞浸润考虑为静脉窦阻塞后继发性炎性反应｡目前尚缺乏针对PCD相关CVST与感染相关CVST的高质量系统比较研究｡
目前指南建议对于CVST急性期行标准剂量肝素抗凝后持续存在高危易栓状态或发生复发性静脉血栓栓塞的患者,可考虑3~12个月甚至长期抗凝(Ⅱa类推荐,C级证据)[30],美国心脏协会2024年科学声明亦指出,对于存在易栓症或复发性静脉血栓栓塞的患者,可考虑延长抗凝疗程,必要时可长期维持[3]｡一项国际多中心前瞻性观察性队列研究纳入619例经影像学确诊的成人CVT患者,其中401例(65%)接受直接口服抗凝药(direct oral anticoagulants,DOAC)治疗,包括达比加群酯270例､阿哌沙班65例､利伐沙班60例及依度沙班6例,218例(35%)接受维生素K拮抗剂治疗,治疗后6个月随访时,两组复发性静脉血栓栓塞或大出血复合终点事件发生率均为3%(12/401比7/218;加权OR=0.99,95%CI:0.37 ~ 3.38)[31]｡CVT抗凝治疗研究显示,DOAC组(包括阿哌沙班､利伐沙班及达比加群酯)与华法林组在中位随访345d(140~720d)的复发性CVT(5.26/ 100人年比5.87/100人年;校正HR= 0.94,95%CI:0.51~1.73,P=0.84)和死亡(1.81/100人年比1.90/100人年;校正HR=0.78,95%CI: 0.22~2.76,P=0.70)风险方面差异均无统计学意义,但DOAC患者在中位随访345d(140~720d)期间的大出血风险较低(2.44/100人年比4.70/100人年;校正HR=0.35,95%CI: 0.15~0.82,P=0.02)[32]｡Wu等[33]纳入1507例成人CVT患者进行倾向性评分匹配,结果显示,与华法林治疗组(551例)相比,DOAC治疗组(551例)发病后360d内CVST复发风险[25.4%(140/551)比31.0%(171/551); HR=0.77,95% CI: 0.62~0.97, P=0.024]及360d内脑实质出血风险[8.2%(45/551)比12.9%(71/551);HR=0.62,95%CI:0.43~0.91,P=0.012]均较低｡本例患者抗栓药物相关基因检测显示,VKORC1c.-1639G>A为AA基因型,CYP2C9和CYP4F2均为野生型*1/*1型｡既往研究表明,VKORC1c.-1639G>A的AA基因型CVST患者华法林敏感性增加,稳定抗凝状态所需的维持剂量减少[34];该位点可解释20%~35%的CVST患者华法林稳定维持剂量个体差异[35]｡因此,如选用华法林治疗CVST患者,临床需定期严密监测国际标准化比值,依据检测结果动态调整用药剂量｡利伐沙班治疗CVT研究纳入55例确诊14d内的成人症状性CVST患者,按1∶1随机分为利伐沙班组和标准抗凝组,修正意向性治疗分析后两组分别纳入26､27例,利伐沙班组给予利伐沙班20mg/次,1次/d,标准抗凝组给予调整剂量华法林,使国际标准化比值维持在2.0~3.0,或给予治疗剂量低分子肝素,治疗180~365d,结果显示,随机分组后180d内,两组主要复合安全终点(发生全因死亡､症状性颅内出血､严重颅外出血任一事件)的发生率分别为3.8%(1/26)和0(0/27),复发性静脉血栓栓塞发生率分别为3.8%(1/26)和0(0/27);随机分组后180d内完成头部CT静脉成像或MRV随访患者中,两组患者中至少达到部分再通(脑静脉窦血栓血管再通分级≥1A级)患者比例均为100%(24/24),提示利伐沙班20mg/次,1次/d用于症状性CVST可能具有一定可行性[36]｡本例患者急性期后采用上述利伐沙班20mg/次,1次/d维持抗凝治疗方案,随访期间患者未发生出血及静脉血栓事件,术后4个月神经功能恢复良好(mRS评分为0分)｡此外,对于已明确存在遗传性易栓症先证者,不建议对其所有一级亲属常规开展广泛筛查[37]｡对于蛋白C､蛋白S或抗凝血酶缺乏患者的无症状一级亲属,如处于备孕､妊娠､雌激素使用､手术或长期制动等血栓高危情况下,可考虑基因筛查[37-38]｡本例患者女儿在计划妊娠前经家系验证检出蛋白C基因同位点变异,提示针对性家系检测有助于识别潜在风险｡
综上所述,蛋白C基因杂合突变致PCD是CVST的危险因素,对于早期足量抗凝治疗后病情仍恶化的CVST患者,血管内治疗或可作为补救措施之一,DOAC可作为长期抗凝维持方案｡对于病因不明或累及范围广泛的CVST患者,应重视遗传性高凝状态筛查;对于明确存在高危遗传性易栓症的先证者,其一级亲属在特定高危情境下可考虑行针对性家系验证,以指导风险预防与管理｡
