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论坛导读：Snijders Blok–Campeau综合征（SNIBCPS，OMIM#618205）是一种2018年首次描述的常染色体显性遗传神经发育障碍性疾病，由CHD3基因致病性变异引起。该病以全面发育迟缓、智力障碍、言语障碍、肌张力低下和独特的面部特征为核心临床表现，全球迄今仅报道约100余例，属于极罕见疾病。CHD3基因编码染色质域解旋酶DNA结合蛋白3，是NuRD染色质重塑复合物的核心组分，在胚胎神经发育和颅面部形态建成中发挥关键调控作用。

神经发育障碍（neurodevelopmental disorders, NDDs）是一组以大脑发育和功能异常为特征的遗传异质性疾病，严重影响患者的认知、运动、社交和语言能力。随着高通量测序技术的广泛应用，越来越多的NDD致病基因被鉴定出来，极大地拓展了人们对人类大脑发育分子机制的认识。Snijders Blok–Campeau综合征（SNIBCPS）是该领域的一个重要新成员。2018年，Snijders Blok等人通过大规模 trio-based 全外显子组测序，首次将CHD3基因的de novo致病性变异与一类以巨头畸形、智力障碍和言语障碍为特征的神经发育综合征联系起来。此后，Campeau团队独立验证了这一关联，该病遂以两位主要发现者的姓氏命名。SNIBCPS的发现不仅丰富了对NDD遗传图谱的认识，更将染色质重塑机制与人类认知发育的关联推向了新的高度。

https://gecure.org/snijders-block

目前，SNIBCPS的确诊病例已从最初报道的数十例扩展至100余例。然而，由于该病发现时间短、病例稀少，其完整的临床表型谱、基因型-表型相关性以及分子病理机制仍有大量未解之谜。

分子遗传学基础

 CHD3基因与蛋白结构

CHD3基因（Chromodomain Helicase DNA Binding Protein 3）定位于人类染色体17p13，编码染色质域解旋酶DNA结合蛋白3。CHD3蛋白属于CHD蛋白家族，该家族成员均含有两个高度保守的功能结构域：N端的染色质域（chromodomain）和中央的ATP酶/解旋酶结构域。染色质域负责识别和结合组蛋白p赖氨酸4（pK4）的甲基化修饰状态，而ATP酶/解旋酶结构域则利用ATP水解产生的能量驱动核小体的滑动和重塑。

此外，CHD3蛋白的C端区域包含一个DNA结合结构域和多个调控性序列元件，这些区域对蛋白的酶活性调控和相互作用网络的维持具有重要意义。

NuRD复合物与染色质重塑

CHD3最关键的生物学功能是作为核小体重塑与组蛋白去乙酰化酶（NuRD）复合物的核心ATP酶亚基。NuRD复合物是哺乳动物细胞中最重要的染色质重塑复合物之一，兼具ATP依赖的染色质重塑活性和组蛋白去乙酰化酶活性。该复合物通过协调核小体定位和组蛋白乙酰化状态的动态变化，精确调控基因的转录激活与抑制。

在NuRD复合物中，CHD3与CHD4、CHD5互为旁系同源物，它们以互斥的方式组装形成异构体特异的NuRD复合物。CHD3在胚胎神经发生过程中高度表达，对神经干细胞的增殖、分化和神经元迁移至关重要。近年来的研究揭示，CHD3通过调控BMP信号通路的活性，在颅神经嵴细胞的规范化和颅面部发育中发挥不可替代的作用。这一发现为理解SNIBCPS患者颅面部畸形的胚胎学基础提供了直接的分子解释。

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CHD3基因突变谱

SNIBCPS由CHD3基因的致病性变异引起。目前已报道的CHD3突变类型以杂合错义变异为主，集中分布于ATP酶/解旋酶结构域；此外，也有少数的剪切位点变异和蛋白质截短变异（loss-of-function variants）的报道。

CHD3蛋白中精氨酸残基的致病性变异频率较高，这可能与精氨酸残基在ATP结合和储存中的关键作用有关。近年来，研究者还鉴定了位于C末端区域的新发剪接变异（如c.5590+1G>T），该变异通过异常剪接形成隐匿剪接位点，导致阅读框破坏和蛋白翻译延长。此外，非移码缺失变异（如c.3592_c.3606del）和经典剪接位点变异（如c.1708-1G>T）也不断被报道，进一步拓展了CHD3的突变谱。

绝大多数SNIBCPS病例由de novo突变引起。然而，近年研究也发现了由亲本生殖腺嵌合体（gonosomal mosaicism）导致的同胞病例，以及由亲本遗传的杂合变异所致的家系。van der Spek等人在21个具有遗传性CHD3变异的家系中发现，CHD3的遗传性变异表现出显著的表达变异性（variable expressivity）。这一发现对遗传咨询和变异解读具有重要指导意义。即便在同一家系中携带相同CHD3变异的成员，其临床表型也可能存在显著差异。

临床特征

doi: 10.3389/fgene.2024.1347933.

神经发育表型

全面发育迟缓和智力障碍是SNIBCPS最核心的临床表现。Pascual等人对包含20例新增患者的队列进行统计发现，全面发育迟缓的发生率高达98%，言语障碍/言语延迟的发生率为92%。

智力障碍的程度从轻到重不等。言语发育尤其受损——部分患者可发展出有限的语言能力，但言语通常迟至2岁以后才开始出现；另一些患者则仅能掌握少数词汇或终生不言语。言语障碍的具体表现包括口吃、口颌运动协调障碍（oromotor dysfunction）以及言语失用症（apraxia），即因协调和运动问题导致难以执行正确的发音动作。

doi.org/10.3390/reports8020047

在神经行为方面，SNIBCPS患者常表现出自闭症谱系障碍特征。然而，一个颇具特征性的发现是，SNIBCPS患者尽管在适应性功能、沟通能力和感觉运动功能方面存在严重缺陷，但在社交领域却表现出相对较高的适应水平和较少的情感/行为问题，呈现出“高度社交性”（hypersociability）的人格特质。Ionescu等人对38例SNIBCPS患者进行的神经行为学评估显示，SNIBCPS患者的社交功能剖面与脆性X综合征（FXS）患者存在相似性——两者均表现为整体适应性行为的显著下降，但社交领域相对保留。这一独特的神经行为表型可能为理解CHD3在特定脑区（如社交脑网络）发育中的作用提供线索。

颅面部特征

SNIBCPS患者具有高度可识别的颅面部特征。巨头畸形（macrocephaly）是最常见的颅部表现；但少数患者亦可表现为小头畸形（microcephaly），提示该病存在表型异质性。此外，部分患者可出现颅缝早闭（craniosynostosis），进一步影响头型。

面部特征主要包括：眼距过宽（hypertelorism）、深陷的眼窝、睑裂狭小、内眦距增宽（telecanthus）以及眉毛稀疏。鼻部表现为鼻梁宽大和鼻梁突起；口周可见上唇薄和尖下颌。此外，前额宽大突出（frontal bossing）、面中部发育不全（midface hypoplasia）、面颊丰满以及低位且后旋的耳廓也是常见特征。整体面容常呈“倒三角形”外观。

其他系统表现

肌张力低下（hypotonia）是SNIBCPS的常见伴随表现，发生率超过50%。约半数患者存在脑部影像学异常，最常见者为蛛网膜下腔增宽（widened CSF spaces）和髓鞘化延迟。

眼部异常十分常见，包括远视（hyperopia）和斜视（strabismus）。约半数患者存在视力异常。先天性心脏病（如房间隔缺损）虽较少见，但已有报道。此外，新近的病例报告还描述了SNIBCPS患者合并痉挛性截瘫、共济失调和内脏反位等罕见表现，提示该病的系统累及范围可能比最初认识的更为广泛。

基因型-表型相关性

随着病例数的积累，SNIBCPS的基因型-表型关联逐渐浮现。一个重要的发现是，SNIBCPS患者可呈现两种截然不同的表型：

• 表型1：巨头畸形、眼距过宽、过度生长、发育迟缓和智力障碍；

• 表型2：小头畸形、生长迟缓、发育迟缓和智力障碍。

这一表型二分法提示，CHD3不同结构域或不同性质的突变可能通过差异化的分子机制影响神经发育的不同方面。错义变异（尤其是ATP酶/解旋酶结构域的错义变异）与功能获得或显性负效应相关，倾向于导致巨头/过度生长表型；而蛋白质截短变异可能通过单倍体剂量不足（haploinsufficiency）机制，倾向于导致小头/生长迟缓表型。

此外，Goldfarb Yaacobi等人报道了由CHD3双等位基因变异（biallelic variants）导致的严重神经认知表型，两名纯合变异的同胞表现出比典型SNIBCPS更为严重的智力障碍和畸形特征。这一发现提示，CHD3的功能缺失程度与疾病严重度之间存在剂量效应关系，双等位基因失活可产生超越SNIBCPS表型谱的更严重疾病。

诊断

SNIBCPS的诊断依赖于临床表现与分子遗传学检测的结合。当患儿表现出全面发育迟缓、智力障碍、言语延迟、肌张力低下以及上述特征性面部畸形时，应高度怀疑SNIBCPS。

全外显子组测序（whole-exome sequencing, WES）是目前确诊SNIBCPS的首选方法。鉴于多数病例为de novo突变，trio-based WES（即对患儿及其生物学父母同时进行测序）可显著提高变异解读的效率和准确性。对于WES阴性但临床高度怀疑者，可考虑全基因组测序以排查深部内含子区域或调控区域的变异。

在变异解读方面，需重点关注CHD3基因ATP酶/解旋酶结构域内的错义变异以及导致蛋白质截短的变异。由于CHD3的遗传性变异存在表达变异性，即便在无症状或轻度受累的父母中检出CHD3变异，也不能轻易将其判定为良性多态性。遗传咨询时应充分告知家系成员该变异可能的表达变异性及再发风险。

此外，近年来的研究正在探索SNIBCPS的表观遗传学特征，即疾病特异性的DNA甲基化谱（episignature）。这一方法有望为CHD3相关疾病的分子诊断提供新的辅助手段。

治疗与管理

目前SNIBCPS尚无根治性治疗方法。临床管理以对症支持和多学科综合干预为核心。

早期干预是改善预后的关键，应包括：

• 言语治疗：针对言语失用和语言发育迟缓进行专门训练；

• 作业治疗：改善精细运动功能和日常生活能力；

• 物理治疗：改善肌张力低下和运动协调障碍；

• 行为干预：针对自闭症样行为进行行为矫正和社交技能训练；

• 个体化教育计划：根据智力障碍程度制定特殊教育方案。

此外，需定期进行眼科检查（筛查远视和斜视）、心脏评估（排除先天性心脏病）以及神经影像学随访（监测脑部结构异常）。对于合并癫痫的患者，应给予规范的抗癫痫药物治疗。

基因治疗领域的最新进展为SNIBCPS带来了新的希望。2026年，研究者报道了在SNIBCPS人源化小鼠模型中利用体内碱基编辑（in vivo base editing）技术成功纠正Chd3致病突变，恢复了蛋白表达水平并改善了分子和行为学缺陷。尽管从动物模型到临床应用仍有漫长的道路，但这一突破性进展首次证明了SNIBCPS的基因治疗在原理上的可行性。

展望与结语

Snijders Blok–Campeau综合征是由CHD3基因致病性变异引起的常染色体显性遗传神经发育障碍，以全面发育迟缓、智力障碍、言语失用、肌张力低下和特征性颅面部畸形为核心表型。CHD3作为NuRD染色质重塑复合物的核心ATP酶亚基，在胚胎神经发生和颅面部发育中发挥关键调控作用。自2018年首次描述以来，该病的病例报告和机制研究已取得长足进展，但仍有大量科学问题有待解答。Snijders Blok–Campeau综合征的研究正处于从病例描述向机制探索过渡的关键阶段。随着高通量测序技术的普及、更多病例的发现以及基础研究的深入，我们对这一罕见疾病的认识将不断深化，最终惠及患者及其家庭。

参考文献

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• van der Spek J,  et al.  Inherited variants in CHD3 show variable expressivity in Snijders Blok-Campeau syndrome. Genet Med. 2022 Jun;24(6):1283-1296. doi: 10.1016/j.gim.2022.02.014.

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