抗体消失后，谁在战斗？最新研究揭示HIV“超长期控制者”背后的力量
时间：2026-07-28 21:07:18 热度：37.1℃ 作者：网络
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抗逆转录病毒治疗（antiretroviral therapy，ART）可以持续抑制HIV复制、恢复免疫功能并显著降低传播风险，但无法清除潜伏感染细胞形成的病毒储存库。因此，绝大多数HIV感染者停用ART后会在数周内出现病毒反弹，仍需终身规律服药。如何在不持续使用ART的情况下维持病毒学控制，是HIV功能性治愈或长期缓解研究的重要目标。
HIV广谱中和抗体（broadly neutralising antibodies，bNAbs）可识别病毒包膜上的保守表位，既具有直接中和病毒的作用，也可能通过Fc介导的免疫效应影响病毒储存库和HIV特异性免疫反应。3BNC117靶向CD4结合位点，10-1074靶向V3糖基化表位；两种抗体联合可降低单药选择耐药病毒的风险。研究者进一步在抗体Fc区引入LS突变，以增强其与新生儿Fc受体结合并延长体内半衰期。
发表于《The Lancet HIV》的RIO研究比较了长效3BNC117-LS联合10-1074-LS与安慰剂在分析性治疗中断（analytical treatment interruption，ATI）期间维持无ART病毒控制的能力。该研究重点回答：对于在HIV感染早期即启动ART且长期病毒学抑制的人群，单次输注两种长效bNAbs能否显著延迟停药后的病毒反弹，并为实现ART-free HIV remission提供临床证据。
研究方法
研究对象及设计：RIO是一项前瞻性、双盲、随机、安慰剂对照的II期临床试验，在英国和丹麦的HIV诊疗中心开展。研究纳入18-60岁成人，要求在原发或早期HIV感染阶段启动ART、接受ART后病毒学持续抑制，并经病毒包膜基因分析未发现明确的10-1074不敏感证据。研究排除了不适合进行ATI或无法完成密切随访的受试者。
符合条件者按1:1随机分配至长效bNAb组或安慰剂组，每组34人。长效bNAb组静脉输注10-1074-LS 10 mg/kg和3BNC117-LS 30 mg/kg，安慰剂组接受生理盐水输注；受试者、临床团队和结局评估者均不知道分组。输注后2天中断ART。对于停药20周后仍未达到病毒反弹标准者，可自愿接受第二次盲法输注。
ATI期间前8周每周评估临床情况、CD4+T细胞计数和血浆HIV RNA，此后至第20周每2周评估一次；若仍未反弹，则每4周随访一次。一旦病毒载量开始可检出，重新恢复每周检测。达到预设病毒反弹标准后揭盲并恢复ART。研究同时采取传播风险控制措施，包括为伴侣提供暴露前预防（PrEP）和强化风险告知。
主要终点为中断ART后至第20周的病毒反弹时间。病毒反弹定义为连续6次血浆HIV RNA>1000 copies/mL，或连续2次>100000 copies/mL，或符合方案规定的其他需恢复ART情形。次要终点包括20周后的病毒反弹时间、无ART病毒学控制比例、CD4+T细胞变化、恢复ART后的再抑制时间、抗体药代动力学和安全性。所有随机分组受试者均纳入意向性治疗分析。
Figure 1：RIO研究受试者筛选、随机分组及ATI随访流程
研究结果
研究对象：2021年5月至2024年7月，共145人接受筛查，77人不符合条件，其中27人因预测对10-1074不敏感而被排除。最终68人随机分组，长效bNAb组与安慰剂组各34人，所有受试者均接受了分配的输注。数据库锁定时，ATI中位随访时间为117周。
基线特征：两组基线情况总体均衡。受试者中位年龄40岁，全部出生时指定性别为男性，85%为白人；基线CD4+T细胞计数中位数为776 cells/μL。91%的受试者在原发HIV感染阶段启动ART，入组前接受ART的中位时间为5年，提示这是一组早期治疗、免疫功能保存较好且病毒储存库可能相对较小的高度筛选人群。
Table：RIO研究受试者基线特征
20周主要终点显著改善：中断ART后20周内，长效bNAb组8/34人发生病毒反弹，安慰剂组30/34人发生反弹。Kaplan-Meier估计显示，长效bNAb组有75%（95%CI：61%-92%）的受试者尚未达到病毒反弹标准，而安慰剂组仅为11%（95%CI：4%-29%）。与安慰剂相比，长效bNAbs使20周内病毒反弹风险降低91%（HR=0.09，95%CI：0.04-0.21，P<0.0001）。
病毒学抑制和无ART状态更持久：第20周时，长效bNAb组60%的受试者仍维持HIV RNA<50 copies/mL，安慰剂组为6%；分别有68%和15%的受试者尚未恢复ART。采用不同病毒反弹阈值进行分析时，结果方向保持一致，支持主要结果的稳健性。
Figure 2：中断ART后20周的病毒反弹、病毒学抑制及未恢复ART比例
病毒反弹时间明显延长：安慰剂组从随机分组至病毒反弹的中位时间为4.6周，而长效bNAb组延长至45.4周；以最后一次bNAb输注为起点计算，长效bNAb组至病毒反弹的中位时间为31.1周。至ATI后96周，长效bNAb组仍有7人维持无ART病毒控制，安慰剂组为2人。数据库锁定时，长效bNAb组中5人已在停药98-195周期间持续随访且仍未恢复ART。
出现三种不同的反弹模式：长效bNAb组中，8人在20周内反弹，14人在20-96周反弹，另有7人在96周时仍未反弹。后者均接受了第二次抗体输注。值得注意的是，这些长期控制者在96周时预测抗体浓度已经低于既往假设的10 μg/mL治疗阈值，提示其病毒控制可能不仅依赖抗体的直接中和作用，也可能涉及抗体诱导或增强的宿主免疫反应。但这一机制推断仍需后续免疫学和病毒储存库研究证实。
Figure 3A-C：20周后的病毒反弹时间、反弹动力学及个体无ART随访轨迹
Figure 3D：不同反弹模式受试者的个体HIV RNA变化轨迹
长效抗体具有较长半衰期：药代动力学模型估计，10-1074-LS和3BNC117-LS的消除半衰期分别为72.5天和64.7天。部分受试者在抗体浓度仍较高时即发生反弹，提示基线敏感性预测可能遗漏低频耐药病毒，或在治疗压力下出现抗体逃逸；另一方面，少数受试者在预测抗体浓度低于治疗阈值后仍保持控制，进一步支持可能存在“抗体后控制”现象。
Figure 4：10-1074-LS与3BNC117-LS的血清药代动力学
安全性总体可接受：研究共记录长效bNAb组326次、安慰剂组261次不良事件，其中被认为与治疗或研究流程相关的不良事件分别为19次和41次。共发生9例严重不良事件，均未被判定与研究治疗相关；长效bNAb组发生1例心肌梗死死亡，研究者认为与既往未诊断的严重冠状动脉疾病有关。最常见的治疗或流程相关不良事件为疲劳、乏力或嗜睡。
恢复ART后均可重新抑制病毒：恢复ART后12周内，94%的受试者重新达到血浆HIV RNA不可检出，最终所有受试者均恢复病毒学抑制。长效bNAb组未发现新发抗逆转录病毒药物耐药突变。ATI期间两组CD4+T细胞计数及CD4/CD8比值未见明显下降，研究中未报告HIV传播事件。
研究结论
在HIV感染早期即启动ART、长期病毒学抑制且经筛查预测对10-1074敏感的成人中，输注3BNC117-LS联合10-1074-LS后中断ART，可显著延迟病毒反弹。与安慰剂相比，长效bNAbs使20周内病毒反弹风险降低91%，并使更多受试者在较长时间内维持无ART病毒学控制。
两种长效bNAbs总体耐受性良好，未发现与研究治疗相关的严重不良事件；达到病毒反弹标准并恢复ART后，所有受试者最终均重新获得病毒学抑制。RIO研究表明，长效广谱中和抗体是实现无ART HIV控制和长期缓解的重要候选策略，但目前仍属于严格监测下的研究性干预，不能等同于HIV治愈，也不能据此在临床自行停用ART。
与CD8+T细胞干性研究的联动
RIO研究提供的是“临床结局层面”的证据：在停止ART后，长效bNAbs显著延迟病毒反弹，且部分受试者在抗体浓度预计已经低于直接抗病毒阈值后仍能维持长期控制。此前发表于《Nature》的研究提出，干细胞样或记忆前体特征较强的HIV特异性CD8+T细胞可能先于并预测干预后的病毒控制。两项研究可以形成从临床现象到免疫机制的联动。
一种可能的解释是，bNAbs不仅直接中和游离病毒，还通过Fc介导效应、抗原呈递和病毒储存库清除等过程增强HIV特异性T细胞反应，从而产生类似“治疗性疫苗”的效应。RIO研究中少数受试者在抗体逐渐清除后仍保持控制，与这一假设相符。但需要强调，当前RIO主论文尚不能证明CD8+T细胞干性是长期控制的直接原因，仍需结合其配套免疫学、病毒敏感性和储存库分析进行验证。
思考
RIO研究的核心突破是将“停药后通常2-4周即反弹”延长至数月甚至超过96周，使ART-free remission从少数自然现象向可干预、可重复验证的治疗目标迈进一步。双盲、随机、安慰剂对照设计也使其证据强度明显高于既往小样本、单臂或历史对照研究。
但研究结果的适用范围较窄。受试者均在感染早期启动ART，基线免疫功能良好，且通过病毒包膜序列筛查排除了预测对10-1074不敏感者；多数为白人、出生时指定性别为男性并感染B亚型病毒。因此，结果不能直接外推至晚期启动ART、病毒储存库较大、非B亚型感染、女性或更广泛真实世界人群。
此外，现有方法仍无法准确预测个体对bNAbs的临床敏感性。长效bNAb组仍有8人在20周内反弹，部分人在抗体浓度较高时即反弹。这提示低频耐药变异、抗体逃逸和宿主免疫差异仍是关键障碍。未来可能需要更可靠的敏感性检测，以及靶向不同表位的三联抗体、治疗性疫苗或其他免疫调节药物联合，以提高覆盖率并延长控制时间。
ATI本身并非常规临床操作。停药期间可能出现高水平病毒反弹和传播风险，必须依赖高频病毒载量监测、明确的恢复ART标准、伴侣PrEP及充分知情同意。RIO研究中所有受试者均在严格试验条件下接受管理，因此不能将研究结果理解为接受bNAbs后可自行停药。
总体来看，RIO研究为HIV功能性治愈提供了迄今最有力的随机对照证据之一：长效bNAbs既可在药物有效浓度期间直接抑制病毒，也可能在部分受试者中诱导更持久的免疫介导控制。下一步研究的关键，是识别哪些人能够获得长期缓解、阐明抗体后控制机制，并验证在更多样化人群中的安全性和可推广性。
文献索引
Lee MJ, Cherrill LR, Zacharopoulou P, et al. Time to HIV rebound after infusion of long-acting broadly neutralising antibodies 3BNC117-LS and 10-1074-LS and analytical treatment interruption (the RIO trial): a double-blind, randomised, placebo-controlled trial. Lancet HIV. Published online May 27, 2026. doi:10.1016/S2352-3018(26)00059-7.
