J Hepatology重磅｜T+A进展后二线仑伐替尼首个前瞻性Ⅱ期研究出炉，为晚期肝癌后线治疗提供高级别循证证据
时间：2026-07-28 21:02:26 热度：37.1℃ 作者：网络
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前言
晚期不可切除肝细胞癌（uHCC）领域，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（T+A）是全球指南统一推荐的一线标准靶免方案，但绝大多数患者终将出现疾病进展，T+A失败后最优二线治疗方案始终缺乏前瞻性临床证据，BCLC指南甚至建议此类患者优先入组临床试验，临床选择十分受限。
本期为大家解读发表于《Journal of Hepatology》2026年2月刊的韩国多中心单臂Ⅱ期研究（KCSG HB23-04），这是全球第一项专门针对T+A一线进展后，评估仑伐替尼二线疗效与安全性的前瞻性临床试验，完整证实仑伐替尼在此人群具备可观抗肿瘤活性与可控毒性，填补了后线治疗循证空白，为临床真实世界用药提供权威参考。
一、临床痛点：T+A耐药后，我们缺少可靠的二线选择
IMbrave150研究确立T+A为晚期肝癌一线基石，显著优于索拉非尼，如今已成为全球应用最广泛的一线系统治疗方案。但临床现实是：
1. 超过7成患者在T+A治疗后6-7个月出现肿瘤进展，亟需后续系统治疗；
2. 既往仅存在少量回顾性研究提示仑伐替尼优于索拉非尼，无前瞻性试验验证；
3. 现有二线药物（瑞戈非尼、卡博替尼）针对T+A进展人群的Ⅱ期研究中位PFS仅3.5~4.1个月，疗效有限；
4. 2022版BCLC指南明确指出：暂无高级别证据指导T+A失败后治疗，推荐优先临床试验。
仑伐替尼作为多激酶抑制剂，靶点覆盖VEGFR1-3、FGFR1-4、RET、KIT，一线REFLECT研究证实其疗效不劣于索拉非尼，但在T+A耐药后二线场景缺乏前瞻性数据，是临床亟待解决的关键缺口。基于此，韩国癌症研究协作组（KCSG）发起这项多中心Ⅱ期研究，明确回答：仑伐替尼能否作为T+A进展后的标准二线方案？
图1. 研究整体设计示意图
二、研究设计：13个中心、50例东亚晚期肝癌，严格聚焦T+A进展纯二线人群
1. 试验基本信息
试验类型：研究者发起、多中心、单臂、Ⅱ期临床（NCT06138769）
入组周期：2023.8-2024.5，韩国13家三甲中心，共入组50例意向治疗人群
入组标准核心：≥18岁、病理/影像确诊不可切除HCC、一线仅接受T+A治疗后进展、Child-Pugh A、ECOG 0~1、存在可测量病灶（RECIST v1.1）
排除标准：T+A以外既往系统治疗、活动性消化道出血、脑转移、纤维板层型肝癌等
给药方案：仑伐替尼每日口服，体重≥60kg予12mg，＜60kg予8mg；根据毒性分层减量（12mg→8mg→4mg；8mg→4mg），直至进展或不可耐受毒性
随访评估：每8周影像学复查肿瘤疗效；全程监测不良事件（CTCAE v5.0）
2. 主要/次要研究终点
主要终点：中位无进展生存期（PFS），预设目标≥4.5个月
次要终点：总生存期OS、客观缓解率ORR、疾病控制率DCR、缓解持续时间DoR、安全性
3. 患者基线特征（n=50）
中位年龄66岁，男性占84%；72%为病毒相关肝癌（HBV为主66%）；76%为BCLC C期，24%合并大血管侵犯；44%基线AFP＞400ng/ml；既往中位T+A治疗7.5周期，T+A治疗后中位进展时间（TTP）6.5个月。
三、核心疗效数据：达到预设终点，生存、肿瘤控制全面亮眼
中位随访12.6个月，研究成功达到预设主要终点，完整疗效数据如下：
1. 中位PFS 5.4个月（95%CI 4.2~7.1），超过预设4.5个月；6个月PFS率40%，12个月PFS率22%；
2. 中位OS 9.8个月（95%CI 8.1~NR），6个月OS率74.3%，12个月OS率43.6%；
3. 肿瘤缓解：ORR 14%（全部为部分缓解PR，无完全缓解CR），DCR高达82%；中位缓解持续时间DoR 9.4个月；
4. 靶病灶变化：82%患者实现肿瘤稳定或缩小，仅14%原发耐药快速进展。
图2. PFS、OS生存曲线与靶病灶变化
关键亚组分析，指导临床分层判断
1. 仑伐替尼疗效直接决定生存预后：达到PR患者中位PFS长达11.1个月，显著优于SD、PD人群（P＜0.001），OS同步显著获益（P=0.010）；
2. T+A一线治疗的进展时间（TTP 6.5个月为界）不影响仑伐替尼后线疗效，无论T+A起效长短，患者均能从仑伐替尼获益；
3. 病毒/非病毒肝癌亚组PFS、OS无统计学差异；
4. 合并大血管侵犯、AFP＞400ng/ml提示预后更差：大血管侵犯患者PFS、OS显著缩短（P分别为0.005、＜0.001）；AFP＞400ng/ml人群OS明显恶化（P=0.023）。
图3. 疗效亚组生存曲线
图4. 病因、血管侵犯、AFP分层生存曲线
四、安全性：毒性谱与一线仑伐替尼一致，减量管理后耐受性良好
全部50例患者均出现至少1项任意级不良事件（AE），整体安全可控，无新发非预期毒性：
1. 最常见任意级AE：腹泻42%、甲状腺功能减退32%、食欲下降30%、恶心24%、高血压24%、手足皮肤反应22%、蛋白尿22%；
2. ≥3级重度AE发生率46%，最常见重度不良反应：AST升高10%、高血压8%、蛋白尿8%、食欲下降6%；
3. 剂量调整情况：68%患者因AE需要减量，蛋白尿是最主要减量诱因（16%）；仅1例（2%）因3级消化道出血永久停药，远低于一线REFLECT研究9%停药率；
4. 剂量强度：12mg起始组平均剂量强度11.0mg/日，8mg组7.2mg/日，足量暴露水平维持良好；
5. 仅1例5级AE（粟粒性肺结核），判定与仑伐替尼无关。
临床安全提示：相比一线仑伐替尼，本研究重度AE发生率更低（46% vs 75%），得益于临床主动、早期剂量下调策略，提示T+A进展后使用仑伐替尼，规范分级减量即可大幅降低严重毒性、避免治疗中断。
五、研究讨论：这项试验给临床带来哪些颠覆性启示？
1. 全球首个前瞻性证据，确立仑伐替尼为T+A进展后优选二线靶向
既往同场景二线药物对照：
卡博替尼Ⅱ期：中位PFS 4.1个月；
瑞戈非尼单药二线：中位PFS仅3.5个月；
本研究仑伐替尼中位PFS 5.4个月、OS 9.8个月，数值全面优于上述药物，且为纯二线、仅T+A进展人群，人群纯度更高，参考价值更强。
2. RECIST客观缓解可作为生存强预测标志物
不同于瑞戈非尼、卡博替尼等TKI，仑伐替尼的肿瘤缓解程度可直接分层患者远期生存，获得PR人群可实现超11个月无进展生存，临床可通过2周期复查疗效预判患者预后。
3. T+A治疗时长不影响后线仑伐替尼疗效
无论患者一线T+A使用6个月内还是超过6.5个月进展，仑伐替尼的抗肿瘤作用无差异，说明T+A耐药机制不干扰仑伐替尼多靶点抑制通路，无需根据一线治疗时长更换二线方案。
4. 研究局限性
① 单中心、仅东亚HBV高流行人群，结果向外族、非病毒肝癌推广需谨慎；
② 无随机对照，缺乏头对头对比索拉非尼、瑞戈非尼；
③ 影像学评估未设中心阅片；
④ PFS为主要终点，OS受后线多线治疗干扰。
同期正在开展的Ⅲ期IMbrave251研究（T+A进展后，仑伐替尼/索拉非尼±阿替利珠单抗）将进一步确证仑伐替尼在后线治疗中的地位。
六、临床实践总结与诊疗推荐
1. 一线T+A进展的不可切除肝癌，仑伐替尼是证据最充分的二线单药靶向方，中位PFS 5.4个月、DCR 82%，生存获益明确；
2. 用药分层提示：无大血管侵犯、低AFP患者接受仑伐替尼预后更佳；合并癌栓、高AFP人群需提前告知预后风险，密切复查；
3. 毒性管理要点：腹泻、甲减、蛋白尿为高频AE，出现后尽早分级减量，可显著降低重度不良反应、减少停药；
4. 基线Child-Pugh A、ECOG 0~1患者优先选用；若存在重度消化道疾病、难以控制高血压需谨慎评估；
5. 后线续贯路径：仑伐替尼进展后，可依次序贯索拉非尼、瑞戈非尼、卡博替尼等多激酶抑制剂。
参考文献
Kim HD, et al. Multicenter single-arm phase II trial of lenvatinib in patients with advanced hepatocellular carcinoma after progression on first-line atezolizumab plus bevacizumab. J Hepatol. 2026;84:308-315. doi:10.1016/j.jhep.2025.08.020
