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随着与遗传数据关联的大规模电子健康记录（EHR）日益普及，疾病风险预测迎来了前所未有的发展机会。在群体层面模拟复杂的疾病演变轨迹将彻底改变疾病的早期检测、预防及个性化治疗策略。但现有数据分析方法通常仅孤立地处理各类疾病，且极少整合种系遗传学信息。此外，由于患者群体的异质性、疾病进展的时间特性以及不同病症之间的复杂关联，从这些丰富的EHR纵向数据集中提取具有意义的规律仍面临诸多挑战。

近日，麻省总医院、哈佛医学院、Broad研究所、丹娜-法伯癌症研究所等多家机构团队合作在Nature发表文章“A Bayesian framework for longitudinal EHR and genetic discovery”，报道了一种贝叶斯生成模型ALADYNOULLI，以模拟疾病风险在个体一生中的变化趋势。该模型将种系遗传数据与EHR相结合，可识别涵盖多种疾病的共享特征，模拟个体随时间变化的健康轨迹。将ALADYNOULLI模型应用于涵盖348种疾病的三个独立生物样本库，成功识别出21个可重复的特征谱，各队列间的特征组成保持高度一致（中位数为80%），并揭示了诊断类别中的生物学亚型。总之，ALADYNOULLI不仅提升了疾病风险预测精度，还推动了遗传学发现，并有助于识别诊断类别内的患者亚群。

个体间的疾病模式因发病时间、进展速度及病变构成的不同而存在差异，这反映了不同的潜在生物学机制。ALADYNOULLI通过整合纵向EHR诊断结果、年龄及多基因风险因素，提取了多种潜在特征，对个体患每种疾病的可能性进行建模。（图1）ALADYNOULLI模型将疾病的发生视为各种特定特征对应的疾病概率的加权组合，能够准确预测未来疾病的发作情况，涵盖同时存在的多种疾病状况，包括持续性的慢性病症。

图1.ALADYNOULLI模型概述与应用。

ALADYNOULLI模型能够满足两种截然不同但互为补充的功能，每种功能都需要不同的分析方法。在生物医学发现领域，该模型采用完全回顾性方式，利用完整的患者病程数据来分析疾病特征、量化遗传影响，并揭示诊断类别中的患者异质性。在临床预测方面，该模型仅使用预测时间点前可获得的信息，前瞻性模拟真实世界的临床决策过程。

研究团队将ALADYNOULLI模型应用于三个独立生物样本库进行验证：英国生物样本库（UKB）、麻省总医院布里格姆分院（MGB）以及All of Us（AoU），总样本量超683,000，涵盖348种疾病，随访时间最长达52年。该模型在三个队列中识别出高度一致的21个特征模式（图2）。这些特征能够准确反映心血管、代谢、肺部、精神、肌肉骨骼及肿瘤等不同类型的疾病进程。每个特征均呈现独特且一致的时序变化规律：疾病发生概率随年龄增长而演变。同时，ALADYNOULLI模型还能准确反映临床预期的疾病进展时序（图2e）。此外，该模型还展示了多种疾病在不同年龄阶段的平均风险值分布，清晰呈现了随时间变化的风险模式（图2c）。

图2.ALADYNOULLI模型识别的群体层面疾病特征。

在疾病类别内的异质性分析中，ALADYNOULLI模型生成了随时间变化的个体化病程轨迹，展现不同的疾病进展模式（图3）。同一诊断患者群体中存在具有不同基础疾病特征分布的独特亚组。研究团队通过示例患者展示了ALADYNOULLI模型如何整合多种数据类型以全面呈现疾病进展轨迹。

通过回顾性分析，研究对比了早发性与晚发性心肌梗死病例发现：相较于晚发病例，早发患者其特征性5指标峰值出现更早且幅度更高，且发病前特征性指标负荷上升速度更快。这一结果表明，虽然早发与晚发心肌梗死具有相同的临床诊断，但可能源于不同的疾病机制，因此需要采取差异化的预防策略。研究人员进一步量化了不同患者群体之间的PRS变异程度，发现不同患者亚组之间的PRS差异相当显著（图4）。在心血管疾病方面，研究团队发现了23种常规单病分析方法未能检测到的基因变异。

图3.个体疾病风险轨迹与动态风险特征。

图4.ALADYNOULLI模型疾病标志物的遗传结构与多基因风险分层。

研究团队采用全面的验证策略模拟真实世界的临床随访情况，进一步验证了ALADYNOULLI模型的预测性能。初步评估展示了动态1年预测结果，该模型在不同疾病上的表现稳健（动脉粥样硬化性心血管疾病为0.879，乳腺癌为0.867，房颤为0.801，心力衰竭为0.811，帕金森病为0.796）。将该模型1年及10年的预测结果与现有基准方法的比较，1年预测性能良好（ASCVD为0.881，乳腺癌为0.782，心房颤动为0.797，心力衰竭为0.769）；10年预测精度较低，但预测效力依然保持（ASCVD为0.733，所有癌症均为0.674，糖尿病为0.651）。

在ASCVD风险预测中，ALADYNOULLI模型的表现均优于PREVENT模型（AUC 0.667）和PCE模型（AUC 0.683；图5d）。对于已有类风湿性关节炎或乳腺癌的患者，ALADYNOULLI模型预测ASCVD风险的AUC值分别为0.694（类风湿性关节炎）和0.689（乳腺癌），优于PREVENT模型（类风湿性关节炎的AUC值为0.659，乳腺癌的AUC值为0.544）。

图5.多疾病风险预测性能与模型解释。

该研究提出的ALADYNOULLI模型为理解疾病共现现象、预测未来疾病事件以及揭示复杂表型背后的遗传机制提供了统一框架，填补了精准医学领域的一个关键空白：虽然个性化疾病管理方案前景广阔，但整合多种数据源仍面临挑战。该模型可利用EHR数据和遗传数据同时评估348种疾病的患病风险，实现相关疾病之间的信息共享、提升数据稀疏疾病的预测能力，并为跨临床学科决策提供全面支持。总之，ALADYNOULLI模型推动了精准医疗领域的纵向健康建模技术发展，有助于在诊断类别内对患者进行细分，并有助于发现具有特定特征的基因。

原文信息：

Urbut, S.M., Ding, Y., Nakao, T. et al. A Bayesian framework for longitudinal EHR and genetic discovery. Nature (2026). https://doi.org/10.1038/s41586-026-10780-5

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