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输尿管癌是一种罕见的恶性肿瘤，通常表现为单发的输尿管病灶。由于临床症状非特异且影像学表现隐匿，早期诊断具有挑战性。本文报告一例 41 岁男性患者，其输尿管肿瘤范围异常广泛，几乎累及右侧输尿管全长。多区域基因组测序显示了分支进化模式和复杂的突变图谱。

背 景

输尿管癌是一种起源于输尿管的罕见恶性肿瘤，在泌尿系统恶性肿瘤中占比较小。其早期诊断常面临重大挑战。大多数病例是在因非相关原因进行的影像学检查中偶然发现，或因出现血尿、胁腹痛或尿路梗阻等症状而被诊断。输尿管癌的特点在于常表现为单发病灶，这在常规临床实践中往往增加了检出难度。病灶的单发特性凸显了采取警惕且全面诊断策略的重要性。输尿管癌的预后通常不佳，即使在彻底的手术切除后，仍具有较高的局部复发和远处转移风险。这凸显了该疾病的侵袭性本质以及对于强化治疗策略的需求。尽管诊断和治疗方法不断进步，但实现输尿管癌的最有效管理仍然是一个尚未解决的难题。鉴于该恶性肿瘤的罕见性，临床经验和研究工作对于加深对该疾病的认识以及开发更有效的治疗方案仍然至关重要。

病 例

患者男，41 岁，因无明显诱因出现肉眼血尿就诊。尿液呈深红色，不含血凝块。患者无尿痛、尿频、尿急、发热或腹部不适病史。当地医院进行的CT尿路造影（CTU）检查显示右侧输尿管多发肿瘤。患者于 2023 年 2 月 26 日以"右侧输尿管肿瘤"的诊断收入泌尿外科。患者在入院前一周首次注意到无痛性肉眼血尿。当地医院于 2 月 22 日进行的CT尿路造影显示右侧输尿管占位，遂转诊至青岛大学附属烟台毓璜顶医院泌尿外科。后续影像学检查，包括高分辨率CT和MR尿路造影，显示近乎连续的、多灶性肿瘤沿右侧输尿管全长延伸，呈"葡萄串"样病灶簇集。横断面影像上表现为多个离散但融合的结节状肿块。患者无肿瘤家族史，无吸烟史，偶有饮酒史超过十年，无药物滥用史，无化学品或辐射暴露史。患有高血压两年，最高血压达 170/110 mmHg，通过缬沙坦控制于正常范围。患者服用降压药（缬沙坦）已两年。无糖尿病、精神疾病、外伤史、药物过敏史或异常疫苗接种史。体格检查未见特异性阳性体征。CTU显示右肾萎缩及右侧输尿管多发肿瘤（图1A）。尿液细胞学检查未见明显异常，实验室检查亦无显著异常。患者在全麻下行腹腔镜根治性肾输尿管切除术联合膀胱袖状切除术。患者取左侧卧位，行右侧腹膜后肾切除术。手术顺利，后改为仰卧位。于下腹部做切口，打开膀胱以定位右侧输尿管口。以7-0丝线缝合输尿管口做标记。行右侧输尿管膀胱袖状切除术，遵循无肿瘤残留原则，完整切除右肾及全长输尿管（含部分膀胱）。手术顺利，患者于术后第 5 天（2023 年 3 月 7 日）出院。病理检查证实为高级别乳头状尿路上皮癌，侵犯至上皮下结缔组织（pT1），所有手术切缘均为阴性，未见淋巴结转移（pT1N0Mx）。患者术后病理证实为高级别乳头状尿路上皮癌（图1B）。切除标本的病理检查显示一段长 23 cm的输尿管，其上有多发性乳头状和结节状生长物，呈"葡萄串"样形态。镜下肿瘤被归类为高级别乳头状尿路上皮癌，局灶性侵犯上皮下结缔组织，但未累及肾实质或肾周脂肪。所有手术切缘（包括膀胱袖状切缘）均为阴性，一枚切除的淋巴结未见转移（pT1N0Mx）。CT尿路造影显示病灶呈强化的软组织结节，导致近端输尿管肾积水及右肾萎缩，符合慢性梗阻表现。术后患者每六个月接受一次膀胱镜检查、尿液细胞学、胸部CT及腹部CT，至今未见肿瘤复发或细胞学异常证据。鉴于肿瘤沿近乎全长输尿管多灶性受累且为高级别组织学类型，节段性输尿管切除术被认为无法实现完全肿瘤清除。尽管通常建议对高级别或局部进展期尿路上皮癌进行辅助化疗，但本病例未予实施，因为最终病理为pT1N0期且无淋巴血管侵犯，根据当前指南对患者采取了监测管理。

图1 “葡萄状”输尿管癌的临床和基因组特征

为了深入探究该"葡萄串"样输尿管癌的分子特征，对四个肿瘤样本和一个经活检证实的配对邻近非肿瘤性尿路上皮组织（作为正常对照）进行了全基因组测序（whole genome sequencing，WGS，图1C）。正如预期，经过标准的肿瘤-正常组织过滤后，邻近正常组织中未检测到体细胞突变；因此，图1C中仅展示肿瘤特异性突变并在正文中进行描述。本研究未进行RNA测序，因此未评估肿瘤与邻近组织之间的差异基因表达（DEG）分析。总体而言，研究人员在R1、R2、R3和R4中分别检测到 9,063（45）、5,599（41）、13,001（52）和 5,703（47）个体细胞突变（非同义突变）（图1D）。研究人员在系统发育树的树干区域观察到一些已知的尿路上皮癌驱动基因，如KMT2D和TP53（图1E）。此外还观察到该病例中存在局灶性扩增（图1F）。这些结果凸显了该病例的侵袭性基因组特征。高体细胞突变负荷（中位约 8 个突变/Mb）反映了尿路上皮癌典型的慢性致突变暴露模式，与既往基因组学研究一致。在TP53、KMT2D和FGFR3等基因检出驱动突变——是尿路上皮癌中反复出现的突变，涉及基因组稳定性、染色质重塑和信号通路。系统发育树中观察到的分支进化模式提示肿瘤亚克隆早期发生分叉，随后进行平行基因组进化，凸显了疾病进展过程中显著的瘤内异质性和持续的基因组不稳定性。

讨 论

早期输尿管癌

本病例报告展示了一种罕见且独特的输尿管癌表现，其特征为肿瘤几乎占据右侧输尿管全长。这强调了对于不明原因血尿或其他泌尿系统症状的患者，应将输尿管癌纳入鉴别诊断范畴的重要性。鉴于早期输尿管癌常无症状，医务人员应保持高度警惕，尤其是在影像学检查发现不典型表现时，正如本患者所示。这与既往报告的结论一致，即广泛性输尿管受累较为罕见，且常与诊断延迟相关。影像学表现如多灶性"葡萄串"样输尿管充盈缺损高度提示尿路上皮癌，应及时进行干预。

最佳手术方案

如本病例所示，输尿管癌的成功管理不仅涉及准确诊断，还包含精确的术前规划和手术技术的执行。实现完全切除并最大限度降低复发风险的挑战不容低估。在本病例中，由于影像学显示广泛的多灶性肿瘤负荷已提示需要根治性切除，术前未行输尿管镜检查。考虑到尿路上皮癌已知的"区域效应"以及异时性膀胱肿瘤的风险，术后行膀胱镜检查作为监测的一部分。遵循实现肿瘤无残留切缘的原则，进行膀胱袖状切除及受累输尿管和肾脏的完整切除的必要性是显而易见的。本病例提醒研究人员在输尿管癌病例中需要进行精细的手术规划和执行。在因广泛输尿管肿瘤而实施根治性肾输尿管切除术的病例中，已有类似结果的报告。对于多灶性或长节段受累，肾输尿管切除术仍然是确保阴性切缘和降低复发风险的标准治疗方案。

基因组学对肿瘤进展的见解

本病例对肿瘤多区域进行的基因组分析不仅有助于更好地理解肿瘤内部的遗传异质性，还揭示了分支进化现象。这一发现可能为阐明驱动肿瘤进展的分子机制提供有价值的见解。此外，复杂基因组突变的鉴定为未来治疗方式的潜在靶点打开了大门。这强调了将基因组研究纳入输尿管癌评估和管理中的重要意义，旨在推进个性化和有效的治疗干预。这种基因组异质性在尿路上皮癌中已日益受到重视，并可能与其侵袭性和治疗耐药性相关。本病例观察到的分支进化模式与近期上尿路尿路上皮癌的多区域测序研究结果一致，这些研究强调了早期克隆分化和持续的基因组不稳定性。

对输尿管癌文献的贡献

本病例报告以及其他类似研究，为目前有限的输尿管癌文献增添了内容。该恶性肿瘤的罕见性及临床表现的多样性，使得全面的研究和共享的临床经验对于未来改善输尿管癌的诊断和管理至关重要。随着更多病例的报道和分子机制的阐明，医学界有望更好地理解和应对这一具有挑战性的疾病。协作性病例报告和分子谱分析对于积累这一罕见疾病的证据至关重要。本文基因组发现为日益增长的输尿管癌突变图谱文献做出了贡献，目前输尿管癌的突变特征尚不如膀胱尿路上皮癌那样明确。

累及范围广泛的输尿管癌较为罕见，且对诊断和治疗均构成重大挑战。本病例强调了全面基因组分析在揭示输尿管癌复杂突变图谱和克隆动态方面的重要性。此类分析未来可能为个性化治疗策略提供依据，尽管本病例未进行临床转化应用。

参考文献：

Li, Y., Liang, N., Dong, C. et al. A 41-Year-Old male with multifocal “grape-like” ureteral carcinoma involving nearly the entire ureter: a case report and management discussion. BMC Urol 26, 72 (2026). https://doi.org/10.1186/s12894-026-02073-w

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