【BCJ】menin抑制剂治疗的急性白血病患者中使用游离DNA检测MEN1耐药突变
时间：2026-07-28 21:23:47 热度：37.1℃ 作者：网络
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Menin抑制剂（如revumenib、ziftomenib）已获批用于治疗携带KMT2A重排或NPM1突变的急性白血病，这类患者依赖Menin-KMT2A相互作用维持致癌转录程序。但获得性耐药会限制疗效持久性，其中MEN1基因突变是常见的“靶内”耐药机制，突变后药物结合受损但Menin的促癌支架功能仍保留。
目前依靠骨髓穿刺获取基因组DNA进行二代测序，但骨髓活检具有侵入性，不易于频繁监测，尤其在儿童或血细胞极低的患者中。纪念斯隆凯特琳癌症中心学者开发了一种名为MSK-ACCESS MEN1的靶向捕获NGS检测 panel，应用于 menin 抑制剂治疗的急性白血病患者游离 DNA 中 MEN1 耐药突变的检测。
研究方法
检测技术：开发了名为MSK-ACCESS MEN1的靶向捕获NGS检测 panel，在已验证的MSK-ACCESS HeMe血浆cfDNA检测骨架基础上，增加了覆盖MEN1基因全部9个外显子的探针。
性能验证：与骨髓来源gDNA的标准检测（MSK-IMPACT HeMe）进行对比，两者在MEN1突变检出和等位基因频率（VAF）上高度一致（Pearson相关系数0.979）。
研究对象：收集接受menin抑制剂治疗且出现耐药的急性白血病患者的纵向血浆样本，评估cfDNA检测耐药突变的可行性。
研究结果
白细胞极低/无循环原始细胞时仍可检出：一例KMT2A重排T-ALL患者，骨髓原始细胞56%但外周血白细胞仅0.16 k/μL且无原始细胞，血浆cfDNA仍能检出全部3种MEN1耐药突变（G331D、G331R、M327I），与骨髓结果完全一致。
提前于骨髓发现早期克隆演变：一例KMT2A重排AML患者，治疗中骨髓原始细胞降至6%且骨髓测序阴性，但同期血浆cfDNA已检出低VAF的T349M（1.0%）和G331D（0.16%）耐药突变，8天后即出现疾病进展，骨髓才检出T349M（VAF 11%）。
提前多个周期预警临床进展：
例1（NPM1突变AML）：第4周期开始时骨髓稳定（11%原始细胞）、骨髓测序阴性，但血浆cfDNA检出低VAF（1.6%）的M327V突变，该周期结束后即快速进展，骨髓才检出M327V和M327I。
例2（KMT2A重排AML）：患者在深度缓解（MRD阴性）期间，第11周期初血浆cfDNA检出极低VAF（0.18%）的M327I突变，比骨髓确认进展（第13周期末，原始细胞68%）提前了约3个周期。
总结
血浆cfDNA检测可可靠、灵敏地识别menin抑制剂治疗中出现的MEN1耐药突变。
该技术有望用于动态监测耐药克隆演化，指导早期干预和适应性治疗策略调整。
在现有panel基础上灵活添加新发现耐药基因探针，具有良好的临床可扩展性。
cfDNA检测优势：
无创、可重复采样，尤其适合儿童和血细胞减少患者。
灵敏度高，能检出骨髓测序因肿瘤细胞含量不足而漏检的低频亚克隆。
可提供数周至数月的预警窗口期，早于形态学复发和标准骨髓测序。
研究局限性：单中心、样本量有限，需在更大规模前瞻性临床试验中验证。
参考文献
Blood Cancer J . 2026 Jun 16;16(1):94. doi: 10.1038/s41408-026-01545-4.
