体能状态较差且伴梗阻性黄疸肝内胆管癌多线治疗失败，NGS检出KRAS G12C突变，获益索托雷塞治疗8个月
时间：2026-07-28 21:03:36 热度：37.1℃ 作者：网络
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摘要
KRAS G12C 突变在肝内胆管癌（iCCA）中较为罕见，约占病例的 1%。虽然临床试验已显示阿达格拉西布（adagrasib）在胆道癌中具有疗效，但索托雷塞（sotorasib）的真实世界证据仍然有限。我们报告一名 64 岁晚期 iCCA 男性患者，肿瘤携带 KRAS p.(G12C) 突变（等位基因频率 58.07%）；患者既往接受过包括化疗、免疫治疗和靶向治疗在内的多种治疗后发生进展。疾病进展并发梗阻性黄疸，美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态恶化至 3 分，需要接受经皮经肝胆管引流术（PTCD）。开始索托雷塞 480 mg、每日 1 次治疗后，患者在 6 周内获得显著的影像学部分缓解。CA19-9 恢复正常，黄疸消退，PTCD 被移除，体能状态改善至 ECOG 1 分。患者连续接受索托雷塞治疗 10 个月，初始部分缓解持续 8 个月，未发生显著治疗相关不良事件。本病例提供了真实世界证据，表明索托雷塞可在化疗难治性 KRAS G12C 突变 iCCA 中诱导持久缓解，包括通常会被临床试验排除的体能状态较差且伴梗阻性黄疸的患者。
引言
iCCA 是一种侵袭性肝胆系统恶性肿瘤，全球发病率不断上升且预后不良。晚期胆道癌的一线标准治疗近期已发生演变。TOPAZ-1 试验（度伐利尤单抗联合吉西他滨和顺铂）与 KEYNOTE-966 试验（帕博利珠单抗联合吉西他滨和顺铂）均显示，与单纯化疗相比，总生存期更优，从而确立了化疗联合免疫治疗的新标准。然而，对于一线治疗期间或治疗后发生进展的患者，有效治疗选择仍然有限，且很大程度上尚未标准化。
全面基因组分析的应用改变了 iCCA 的治疗格局；该技术揭示了多种可干预驱动改变，凸显 iCCA 是精准肿瘤学的典型疾病。对于携带 FGFR2 融合或重排的患者，基于 FIGHT-202 和 FOENIX-CCA2 试验，选择性 FGFR 抑制剂培米替尼和福巴替尼已分别获批。携带 IDp 突变者可能从艾伏尼布中获益；该 IDp 抑制剂基于 III 期 ClarIDHy 试验获批。虽然较为罕见，但 MSI-H 肿瘤患者无论肿瘤类型如何，均可接受帕博利珠单抗治疗。最近，HER2 靶向抗体偶联药物扎尼达妥单抗在 HER2 扩增的胆道癌（BTC）中显示出令人鼓舞的活性。尽管取得了这些进展，但在携带 KRAS 突变的 23% iCCA 患者中尚无获批靶向治疗，尤其是罕见的 KRAS G12C 变异，其仅占 iCCA 病例的 1.1%。
索托雷塞是首创的 KRAS G12C 抑制剂，已获批用于 KRAS G12C 突变非小细胞肺癌。然而，已发表的索托雷塞用于 iCCA 的经验仍仅限于篮式试验中的 1 例疾病稳定病例。需要真实世界证据来验证其在临床试验环境之外的活性，尤其是在体能状态较差或伴有梗阻性黄疸等并发症、通常被试验排除的患者中。
病例介绍
一名无症状的 64 岁男性于第 0 个月（2022 年 8 月）就诊，常规健康检查偶然发现肝脏和肺部肿块。患者无病毒性肝炎、慢性肝病或一级亲属恶性肿瘤史。ECOG 体能状态为 1 分。
初始分期检查包括第 0 个月（2022 年 8 月）的胸部增强 CT，显示双肺多发结节。第 0 个月的腹部 MRI 显示多发肝内肿块，符合转移性疾病。肿瘤标志物显著升高：CA19-9 >1000.00 U/mL、CA125 139.40 U/mL、CEA 9.61 ng/mL。
18F-FDG PET/CT 显示右肝后段有一个高代谢肿块，并伴多个肝内高代谢灶，符合伴肝内转移的 iCCA。肝活检证实为低分化腺癌，免疫组织化学显示 CK7、CK19 和 CK8/18 阳性，肝细胞标志物阴性。Ki-67 约为 20%。
采用经验证的二代测序 panel对初始肝活检标本进行全面基因组分析；该 panel 涵盖 55 个癌症相关基因，包括 AKT1、ALK、BRAF、EGFR、ERBB2、FGFR1-4、IDp/2、KRAS、MET、NRAS、PIK3CA、TP53、ROS1、RET 以及微卫星不稳定性位点。检测采用肿瘤细胞含量为 50% 的福尔马林固定石蜡包埋肿瘤组织进行。检测发现 KRAS p.(G12C) 错义突变（c.34G>T），等位基因频率为 58.07%。其余 54 个基因均未检出其他具有临床意义的改变。具体而言，TP53、PIK3CA、BRAF、NRAS、MET、FGFR2 或 IDp/2 均未检出致病性或可能致病性变异。肿瘤被判定为微卫星稳定。
该病例被正式提交至本机构分子肿瘤专家委员会（MTB）讨论；这是一个由肿瘤内科医师、分子病理学家和临床遗传学家参加的多学科平台。MTB 审查了患者的临床病史、既往治疗和基因组检测结果。基于存在 KRAS G12C 突变（等位基因频率 58%）、未发现耐药性共存改变且缺乏其他可干预驱动基因，MTB 建议超说明书使用 KRAS G12C 抑制剂索托雷塞。根据该建议，在取得患者对超说明书用药的书面知情同意后，主管肿瘤内科医师开始索托雷塞治疗。
患者最初于第 0 个月（2022 年 9 月）和第 1 个月（2022 年 10 月）接受 2 个周期肝动脉灌注化疗（HAIC），药物为吉西他滨、奥沙利铂和氟尿嘧啶；治疗并发 3 级胃肠道毒性，第 2 个月（2022 年 11 月）复查 MRI 显示疾病进展。
需要特别指出的是，选择 HAIC 是因为患者肝内病灶负荷占主导且呈多灶性，目标是最大限度控制局部区域疾病。HAIC 属于超说明书的机构诊疗实践，并不代表指南推荐的晚期 iCCA 标准一线治疗。随后，于第 2 个月（2022 年 11 月）开始 1 个周期白蛋白结合型紫杉醇联合顺铂的全身治疗。同时，患者自第 0 个月起一直接受仑伐替尼（每日 8 mg），并于第 1 和第 2 个月（2022 年 10 月和 11 月）接受 2 个周期度伐利尤单抗。该联合方案基于 LEAP-005 篮式试验的探索性数据，这些数据提示其在 BTC 中可能具有活性；然而，仑伐替尼尚未获批用于胆道恶性肿瘤，仑伐替尼联合度伐利尤单抗也并非标准治疗方案。为保证完整性，本文描述了这些早期治疗选择，但不应将其视为评价索托雷塞疗效时的标准参照。
尽管进行了上述治疗，第 3 个月（2022 年 12 月）复查 MRI 仍证实疾病持续进展。患者出现梗阻性黄疸（总胆红素 12.4 mg/dL），ECOG 降至 3 分，并于第 3 个月（2022 年 12 月）置入 PTCD。
第 3 个月（2022 年 12 月），患者开始索托雷塞 480 mg、每日 1 次治疗。主管医师根据患者较差的体能状态（ECOG 3 分）和既存梗阻性黄疸（总胆红素 12.4 mg/dL）选择 480 mg 起始剂量，以平衡潜在抗肿瘤活性与肝毒性风险。
索托雷塞治疗后的时间轴
第 5 个月（2023 年 2 月，索托雷塞治疗 6 周）：MRI 显示肝内肿瘤负荷显著下降，胆道扩张改善。CA19-9 从 >1000 降至 87 U/mL。总胆红素恢复正常。ECOG 改善至 2 分。
第 6 个月（2023 年 3 月）：肿瘤继续轻微缩小。
第 8 个月（2023 年 5 月）：疗效进一步改善。ECOG 1 分，患者无症状，CA19-9 正常，PTCD 被移除。
第 11 个月（2023 年 8 月）：疗效持续，未发生进展（索托雷塞治疗 8 个月）。初始部分缓解持续 8 个月（从第 5 个月至第 13 个月）。
第 13 个月（2024 年 10 月）：影像学证实疾病进展。
第 17 个月（2025 年 1 月）：数据截止；患者转为支持治疗并失访。
所有不良事件（AE）均依据 CTCAE 5.0 版进行分级。在整个索托雷塞治疗期间，患者仅发生 1 级 AE；这些事件具有自限性，不需要中断给药或医疗干预。具体而言，治疗第 1 个月发生 1 级腹泻，未使用止泻药即自行缓解。未观察到 ≥2 级 AE。尤其值得注意的是，尽管患者基线存在梗阻性黄疸和既存肝功能受损，但未发生肝毒性（≥1 级 ALT、AST 或碱性磷酸酶升高）。AE 管理不需要减量、中断治疗或住院。
讨论
我们报告了一例既往接受过多线治疗的 KRAS G12C 突变 iCCA 患者；尽管患者体能状态较差（ECOG 3 分），并伴有需要 PTCD 的梗阻性黄疸，但接受索托雷塞后获得了持续 8 个月的持久部分缓解（图 1）。
图 1. 肝脏三联幅 T1 加权磁共振图像。（A）第 3 个月，首次进展，显示多个低信号实性转移灶。（B）第 5 个月，开始索托雷塞治疗 6 周后，显示这些病灶的体积和数量均显著减少。（C）第 10 个月，显示病灶继续缩小，仅见小的残余病灶。
首先，本病例为索托雷塞治疗 KRAS G12C 突变胆管癌的活性提供了真实世界证据。虽然 KRYSTAL-1 试验显示阿达格拉西布在 BTC 中具有疗效，但索托雷塞的数据仍然有限。本病例证实，作为另一种 KRAS G12C 抑制剂，索托雷塞可在这一罕见分子亚群中产生同样令人瞩目的疗效。
其次，本例患者具有通常会被临床试验排除的特征（ECOG 3 分、需要胆道引流的梗阻性黄疸）。这凸显了临床试验人群与真实世界患者之间的重要差距。本报告表明，即使在此类具有挑战性的情境中，也可安全、有效地使用索托雷塞。
第三，缓解的深度和持久性（持续 8 个月）提示，携带高等位基因频率 KRAS G12C 突变的 iCCA 可能对 KRAS G12C 抑制特别敏感。临床状况迅速改善并得以移除 PTCD、CA19-9 恢复正常，凸显了基因型匹配治疗可实现具有临床意义的姑息获益。第 8 和第 10 个月观察到 CA19-9 晚期、短暂升高，与既存左侧门静脉癌栓的影像学进展同时发生，而所有其他转移部位仍得到控制或保持稳定；这提示，在持续靶向治疗期间，肿瘤标志物波动可能具有病灶特异性，并不一定反映整体疾病进展（图 2）。
图 2. 泳道图显示治疗顺序（HAIC、白蛋白结合型紫杉醇/顺铂、仑伐替尼/度伐利尤单抗，随后为索托雷塞）。下方折线图显示，CA19-9 在 3 个月内从 >1000 降至 114 U/mL，总胆红素在 2 个月内从 167.5 降至 37.0 µmol/L。
本例患者所观察到的疗效必须结合 KRAS G12C 抑制剂在胆道癌中的更广泛临床经验进行解读。迄今最可靠的数据来自阿达格拉西布的 I/II 期 KRYSTAL-1 试验；该试验 BTC 队列经确认的 ORR 为 41.7%（5/12 例），DCR 为 91.7%（11/12 例）。中位 DOR 为 5.3 个月（95% CI，2.8–7.3），中位 PFS 为 7.4 个月（95% CI，5.3–8.6）。96.8% 的患者发生任何级别治疗相关不良事件（TRAE），27.0% 发生 3–4 级 TRAE；未发生 5 级 TRAE。本例患者初始缓解持续 8 个月，与这些已发表结果相比表现良好。然而，必须认识到，持续治疗期间对 KRAS G12C 抑制剂产生获得性耐药几乎是必然的。
临床前及新近临床数据已确定多种耐药机制，包括 KRAS G12C 等位基因内的在靶突变（例如 Y96D、H95D/Q/R 等影响药物结合的继发突变），以及脱靶通路再激活（例如 NRAS 或 BRAF 突变、MAP2K1 激活突变，或 EGFR、MET 等受体酪氨酸激酶上调）。了解这些机制对于制定合理的联合策略和后线治疗，以延长产生治疗反应患者的临床获益持续时间至关重要。
本例采用索托雷塞 480 mg 起始剂量需要作出解释，因为基于 II 期 CodeBreaK100 试验，FDA 批准剂量为每日 960 mg。主管医师在仔细考虑患者治疗前临床状况后决定以 480 mg、每日 1 次开始索托雷塞：开始治疗时 ECOG 体能状态为 3 分，并存在显著梗阻性黄疸（总胆红素 12.4 mg/dL）。鉴于较高索托雷塞剂量与肝毒性存在已知关联，对于肝功能已经受损的患者，选择较低起始剂量以尽量降低进一步肝损伤的风险。
重要的是，越来越多的证据（包括系统评价和 Meta 分析）此后表明，获批的 960 mg 剂量与较低剂量的缓解率相当（合并 ORR：32% vs. 26%；RR 1.26，95% CI，0.87–1.83），PFS 无显著差异。这些新证据支持在脆弱人群中减量的临床合理性，并为 FDA 在 Project Optimus 项目下持续探索 KRAS G12C 抑制剂最低有效剂量提供了依据。本例患者以每日 480 mg 获得持续 8 个月的部分缓解，进一步支持较低剂量可能在特定患者中有效。
我们承认单病例报告固有的局限性，包括结果缺乏普遍适用性。KRAS G12C 抑制剂相对于其他治疗的最佳用药顺序仍未确定。
总之，本病例提示，在既往接受过多线治疗的 KRAS G12C 突变 iCCA 患者中，索托雷塞可能具有临床意义的活性，即使患者体能状态较差且伴恶性胆道梗阻。我们观察到的结局与已发表的阿达格拉西布治疗 BTC 数据共同为以下做法提供了依据：标准治疗选择用尽后，可考虑在经分子检测筛选的患者中使用 KRAS G12C 抑制剂。仍需开展前瞻性临床试验，以明确索托雷塞专门用于 KRAS G12C 突变胆道癌时的 ORR、获益持久性和安全性特征。
文献引用
Liu C, Li K, Feng J. Durable response to sotorasib in KRAS G12C-mutant intrahepatic cholangiocarcinoma: a case report. The Oncologist. 2026;31(8):oyag260. doi:10.1093/oncolo/oyag260.
