胸主动脉瘤(TAAs)因其可能演变成高死亡率的主动脉夹层等灾难性事件，成为临床上亟待紧急医疗干预的重大挑战。TAAs的发病原因复杂多样，遗传因素在约20%的家族聚集性病例中尤为明显，涉及血管平滑肌、细胞外基质及TGF-β信号通路变异。目前已知致病基因仅占家族性TAAs的20%，意味着仍有更多遗传因素有待发现。

高血压是TAAs的重要风险因素，普遍存在于TAAs患者中，对患者的总体生存率产生负面影响。研究发现，高血压可能对TAAs有贡献。但遗传关联需进一步研究，以便鉴别两者是共同的生物学过程还是直接的因果关系。因此，在TAAs家族中识别遗传性高血压相关的变异，对于应对这一挑战至关重要。这一需求的紧迫性从高血压与TAAs发病率的鲜明对比中可见一斑：高血压影响全球20%-30%的成年人口，而TAAs的年发病率则低得多，每10万人中仅有3-16例。

2025年2月5日，赣南医科大学第一附属医院刘子由教授团队在Hypertension上发表了题为“Autonomous Epinephrine Release by KCNJ5 Mutation Drives Familial Thoracic Aortic Aneurysm and Disp”的研究论文，揭示了“KCNJ5功能异常→肾上腺素分泌失调→TAAD发展”的因果链条，为该疾病的临床防治提供了新的思路与治疗靶点。

首先，研究团队在临床发现了一个TAAs家族，三名成员在赣南医科大学第一附属医院接受了胸主动脉修复手术，未表现出马方综合征的典型特征，但都在30多岁时罹患高血压。通过对先证者及其家族成员进行遗传学分析，团队在排除已知TAAD基因致病的基础上，基于共分离、变异罕见和有害的标准，选择KCNJ5 p.R242Q作为候选致病变异。

因已知KCNJ5是原发性醛固酮的致病基因，未与特异血管疾病建立因果关联。为了验证这一变异是否与TAAs和夹层表型相关，研究团队构建了与患者等位基因型相匹配的Kcnj5^+/R242Q敲入小鼠模型，观察到Kcnj5^+/R242Q小鼠中有相当一部分出现了胸主动脉扩张。在接受β-氨基丙腈单富马酸盐处理后，KCNJ5 p.R242Q的剂量与TAAs和夹层的发生率呈正相关。血压检测显示该变异会导致终身单纯性收缩期高血压，病理分子实验证实胸主动脉的病理变化与高血压有关。

为阐明KCNJ5 p.R242Q引起TAAs的机制，研究团队通过肾上腺切除实验和血清指标发现，Kcnj5^+/R242Q小鼠高血压与肾上腺分泌的肾上腺素有关，肾上腺病理切片和RNA-seq检测进一步提示了肾上腺髓质病理性改变。考虑到交感-肾上腺髓质轴在血压调控中的核心作用，研究团队通过束缚小鼠观察血压变化的方法发现，Kcnj5^+/R242Q小鼠表现出交感神经系统独立性的肾上腺髓质肾上腺素分泌。此外，肾上腺素能β受体拮抗剂普萘洛尔能有效消除杂合子小鼠表现的高血压和胸主动脉瘤。这些结果提示，KCNJ5 p.R242Q基因通过介导不依赖于交感神经系统的肾上腺髓质释放肾上腺素，直接引发收缩期高血压和胸主动脉瘤。

综上所述，该研究从临床TAA家系出发，通过基因编辑小鼠的系列功能实验，建立了“KCNJ5 p.R242Q→肾上腺素增加→TAAD发展”的因果链条。该研究提供了胸主动脉成分以外的TAAs致病基因，提示了高血压和TAAs存在共同致病机制，表明交感-肾上腺髓质轴与TAAs的致病关联。这些见解有可能彻底改变TAAs的诊断和治疗策略，为个性化医疗方法铺平道路。

本文的共同第一作者是赣南医科大学第一附属医院的段艳宇副教授、赣南医科大学的吴成龙硕士研究生和赣南医科大学第一附属医院的赖政洪医师，通讯作者为赣南医科大学第一附属医院的刘子由教授。该工作得到国家自然科学基金资助。

原文链接：

https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/HYPERTENSIONAHA.124.23795