Nat Commun：徐兵河院士团队发现来罗西利对HR+/HER2−乳腺癌安全有效，PFS延长一倍（LEONARDA-1研究）
时间：2025-01-26 12:08:47 热度：37.1℃ 作者：网络
乳腺癌是最常被诊断出的癌症，也是全球女性癌症相关死亡的最主要因素。在被诊断为晚期乳腺癌患者中，超过70%表现为激素受体阳性（HR+）疾病，使他们符合接受内分泌治疗（ET）的条件。然而，由于耐药性的发生，这种疗法的疗效随着时间的推移而降低。ET抵抗和促进致癌生长的机制在细胞周期内相互交叉。 细胞周期蛋白依赖性激酶4和6 （CDK4/6）是在细胞周期进程中起关键作用的酶，并参与调节细胞周期从G1期向S期的过渡，DNA合成在S期发生。CDK4/6抑制剂通过阻断CDK4和CDK6的活性发挥作用，从而阻止视网膜母细胞瘤蛋白（Rb）的磷酸化。这反过来又导致细胞周期从G1期进展到S期的抑制。多项3期临床试验评估了CDK4/6抑制剂联合氟维司群治疗HR+、HER2阴性（HER2-）内分泌耐药的疗效。虽然 CDK4/6 抑制剂通常可以耐受，但它们通常与血液学毒性、胃肠道毒性、肝功能异常、静脉血栓栓塞和皮肤不良反应等不良反应有关。在维持治疗效果的同时管理这些副作用是一项持续的挑战，这些副作用限制了 CDK4/6 抑制剂在一些乳腺癌患者中的临床应用。 来罗西利（Lerociclib，GB491）是一种强效且选择性的口服CDK4/6抑制剂，对CDK4/细胞周期蛋白D1和CDK6/细胞周期蛋白D3具有强效作用（IC50分别为1 nM和2 nM），对CDK9/细胞周期蛋白T具有中等效力（IC50为28 nM）。体外研究表明，lerociclib产生精确的G1期阻滞，并抑制Rb的磷酸化和癌细胞增殖。在乳腺癌、非小细胞肺癌和前列腺癌的异种移植模型中，每日口服lerociclib对肿瘤生长产生了显著、持久和剂量依赖性抑制。在一项对HR+/HER2 - 晚期乳腺患者进行的1/2期研究中，连续给予lerociclib联合氟维司群显示出不同的安全性特征，4级中性粒细胞减少、胃肠道毒性、疲劳、口腔炎和脱发的发生率低。此外，疗效数据与氟维司群联合已批准的CDK4/6抑制剂的疗效数据一致。 2025年1月16日，中国医学科学院肿瘤医院徐兵河院士团队在Nature communications上在线发表题为“Lerociclib plus fulvestrant in patients with HR+/HER2− locally advanced or metastatic breast cancer who have progressed on prior endocrine therapy: LEONARDA-1 a phase III randomized trial”的研究论文。LEONARDA-1是一项随机、双盲、III期研究，旨在评估lerociclib在既往内分泌治疗复发或进展的HR+/HER2−局部晚期或转移性乳腺癌患者中的疗效和安全性。 LEONARDA-1研究（ClinicalTrials.gov：NCT05054751）是一项 III 期试验，评估了lerociclib+氟维司群与安慰剂+氟维司群在HR+/HER2−内分泌耐药晚期乳腺癌中的疗效和安全性。 研究符合条件的患者为年龄 18-75 岁、男性或女性，经组织学和/或细胞学证实为 HR+/HER2− ABC，无论绝经状态如何（绝经前/围绝经期女性或男性接受过促性腺激素释放激素激动剂治疗），并且东部肿瘤协作组体能状态为 0 或 1。疾病必须通过实体肿瘤疗效评价标准 (RECIST，版本 1.1)24 测量或为不可测量的仅有骨的疾病（溶骨性或混合性，溶骨性为主要表现）。患者必须在接受（新）辅助 ET 期间、或在完成（新）辅助 ET 后 12 个月内、或在接受 ABC 的 ET 期间疾病进展。患者可以接受一或两线 ET 和一线 ABC 化疗。主要排除标准包括先前接受过氟维司群或 CDK4/6 抑制剂治疗；存在内脏危象；有不受控制的中枢神经系统转移的证据；根据 Fridericia 公式校正的心率 QT 间期 >480 毫秒。 共计275例患者以1∶1的比例被随机分组，分别接受lerociclib（137例患者，每日2次，每次150 mg）或安慰剂（138例患者）联合氟维司群治疗。 主要终点是研究者评估的 PFS，定义为从随机分组到疾病进展（基于 RECIST v1.1）或因任何原因死亡（以先发生者为准）的时间。本文报告的关键次要终点包括 PFS（由 BICR 评估）、ORR（即完全缓解 [CR] 或部分缓解 [PR] 的患者比例）、DOR、DCR、CBR（最佳缓解为 CR、PR 或病情稳定 ≥6 个月的患者百分比）、安全性和耐受性、OS 和药代动力学 (PK) 曲线。 从 2021 年 9 月 10 日至 2022 年 7 月 28 日，共筛选了 357 名参与者，并将 275 名参与者随机分配到 lerociclib 加氟维司群 (n = 137) 或安慰剂加氟维司群 (n = 138；图 1) 组。数据截止日期为 2022 年 12 月 2 日。两组的基线特征均衡（表 1）。基线时，174 名患者 (63.3%) 出现内脏转移性病变，其中 104 名患者 (37.8%) 出现肝转移，而 41 名患者 (14.9%) 仅出现骨转移性病变。所有患者均曾对 ET 表现出耐药性，其中 70 例患者 (25.5%) 显示原发性 ET 耐药性（定义为在接受（新）辅助 ET 的前 2 年复发或在接受 ABC ET 的前 6 个月 ET 时病情进展19,20），205 例患者 (74.5%) 显示继发性耐药性（定义为在辅助 ET 期间但在前 2 年后复发，或在完成辅助 ET 后 12 个月内复发，或在 ET 期间开始 ABC ET 后 6 个月内病情进展 (PD)19,20）。大多数患者 (92.4%) 在复发/转移期接受过化疗，80 例患者 (29.1%) 接受了一线化疗。近一半的患者 (43.3%) 为绝经前/围绝经期女性或男性。 截至数据截止时，与安慰剂组（40.6%）相比，lerociclib 组（63.5%）患者继续接受研究治疗的比例更高。治疗中断的主要原因是疾病进展（lerociclib 组为 34.3%，安慰剂组为 52.2%）。lerociclib 组的药物暴露中位时间为 6.28 个月（范围：0.6-12.1 个月），安慰剂组为 4.86 个月（范围：0.4-12.5 个月）。lerociclib 和匹配安慰剂的中位日均剂量分别为 283.67 毫克和 297.55 毫克。 在 ITT 人群中观察到总共 125 起 PFS 事件，包括记录的疾病进展或未记录进展的死亡。具体而言，lerociclib 组（137 名参与者）发生了 48 起事件（35.0%），安慰剂组（138 名参与者）发生了 77 起事件（55.8%）。lerociclib 组的中位随访时间为 7.36 个月，安慰剂组的中位随访时间为 7.33 个月。lerociclib 组的中位 PFS 为 11.07 个月，优于安慰剂组的 5.49 个月（HR：0.451；95% CI：0.311–0.656；P = 0.000016；图 2A）。 BICR 评估分析为 PFS 提供了一致的结果（HR：0.353；95% CI：0.228–0.547；P = 0.000002；图 2B）。将 lerociclib 添加至氟维司群可改善所有预先指定患者亚组的 PFS，包括预后不良的患者，例如原发性 ET 耐药（HR：0.374；95% CI：0.182–0.769）、肝转移（HR：0.487；95% CI：0.297–0.796）、≥4 个转移部位（HR：0.326；95% CI：0.160–0.665）、因复发/转移性疾病接受一线化疗（HR：0.286；95% CI：0.138–0.593）以及绝经前/围绝经期女性或男性（HR：0.471；95% CI：0.258–0.860）（图 3）。预先指定的研究者评估的 PFS 敏感性分析排除了以下患者：(1) 治疗依从性低于 80%（9 名患者，全部因 COVID-19 大流行）；或 (2) 未进行任何治疗后放射学评估（3 名患者）；或 (3) 基线放射学评估不完整，无法进行适当的治疗后疗效评估（1 名患者），进一步支持了主要分析。敏感性分析显示，lerociclib 组的中位 PFS 为 11.07 个月，安慰剂组的中位 PFS 为 5.49 个月（HR：0.462；95% CI：0.316, 0.676，p < 0.0001）。 A Investigator-assessed and B Blinded Independent Central Review-assessed. HR hazard ratio. The hazard ratio (HR) was derived from a stratified Cox proportional hazards model, and the one-sided p-value was derived from the Log-Rank test. Source data are provided as a Source Data file. 研究人员评估的 ORR（基于确认的缓解）在 lerociclib 组为 23.4%（95% CI：16.27–30.44%），在安慰剂组为 8.7%（95% CI：3.99–13.40%）（表 2）。在 lerociclib 组中实现了 3 次 CR（2.2%），而在安慰剂组中没有 CR（0%）。在基线时有可测量疾病的患者中，在 lerociclib 组中的 ORR 为 26.9%（95% CI：18.92–34.86%），在安慰剂组中的 ORR 为 9.9%（95% CI：4.59–15.24%）（表 2）。由于随访时间相对较短，截至数据截止时 DOR 尚未成熟，两组的中位 DOR 均未达到，分析时有 38 名应答者（86.4%）继续接受治疗。DCR 和 CBR（lerociclib 组 vs. 安慰剂组）分别为 81.8%（95% CI：75.28–88.22%）vs. 71.0%（63.44–78.58%）和 48.2%（95% CI：39.81–56.54%）vs. 24.6%（95% CI：17.45–31.83%）（表 2）。BICR 评估的 ORR/DCR/CBR/DOR 与研究者的评估一致 表2 Best overall response (investigator-assessed)
