乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤之一，其中HER2阳性乳腺癌约占15%至25%。HER2阳性乳腺癌因其侵袭性强、复发风险高，一直是临床治疗的难点。近年来，随着HER2靶向治疗的引入，尤其是曲妥珠单抗（Trastuzumab）的应用，HER2阳性乳腺癌的治疗取得了显著进展。然而，部分患者对曲妥珠单抗治疗不敏感，亟需新的治疗策略。新辅助治疗（即在手术前进行的治疗）已成为早期HER2阳性乳腺癌的标准治疗方式。通过新辅助治疗，医生可以在手术前评估肿瘤对治疗的反应，从而为后续治疗提供指导。近年来，研究者们不断探索新的HER2靶向药物，以期进一步提高患者的治疗效果。吡咯替尼（Pyrotinib）是一种新型的小分子不可逆泛ErbB酪氨酸激酶抑制剂（TKI），在临床前和临床研究中显示出良好的抗肿瘤活性。然而，吡咯替尼在曲妥珠单抗不敏感的HER2阳性乳腺癌患者中的潜在益处尚不明确。为了填补这一空白，研究者们设计了一项前瞻性、多中心、反应适应性研究——NeoPaTHer试验，旨在评估在曲妥珠单抗联合化疗基础上加用吡咯替尼对HER2阳性乳腺癌患者的疗效和安全性。

研究方法

NeoPaTHer试验纳入了129名HER2阳性乳腺癌患者，所有患者首先接受两个周期的多西他赛、卡铂和曲妥珠单抗（TCbH）新辅助治疗。通过磁共振成像（MRI）评估早期治疗反应，根据RECIST 1.1标准，患者被分为MRI应答者（cohort A）和非应答者。非应答者进一步分为两组：一组继续接受四个周期的TCbH治疗（cohort B），另一组则在TCbH基础上加用吡咯替尼（cohort C）。研究的主要终点是总病理完全缓解率（tpCR，即ypT0/isN0），次要终点包括无病生存期（DFS）和安全性。

研究结果

研究结果显示，MRI应答者（cohort A）的tpCR率为30.6%，而继续接受TCbH治疗的非应答者（cohort B）tpCR率仅为15.4%。相比之下，加用吡咯替尼的非应答者（cohort C）tpCR率显著提高至29.3%，接近MRI应答者的水平。

多变量逻辑回归分析显示，cohort C与cohort A在达到tpCR的几率上无显著差异（OR = 1.04，95% CI: 0.40–2.70），表明加用吡咯替尼可以显著改善非应答者的治疗效果。

此外，生物标志物分析显示，TP53和PIK3CA共突变的患者对初始TCbH治疗的早期部分缓解率较低（36.0% vs. 60.0%，P = 0.08），提示这些患者可能对曲妥珠单抗联合化疗不敏感。

安全性分析

在安全性方面，加用吡咯替尼的患者（cohort C）最常见的不良事件是腹泻（58.5%）、红细胞减少（46.3%）和贫血（43.9%）。3-4级不良事件较为罕见，且未报告任何死亡事件。总体而言，吡咯替尼的加入并未显著增加治疗相关的严重不良事件，显示出良好的耐受性。

结论

NeoPaTHer试验表明，对于曲妥珠单抗联合化疗不敏感的HER2阳性乳腺癌患者，加用吡咯替尼可以显著提高tpCR率，且安全性良好。这一发现为HER2阳性乳腺癌的新辅助治疗提供了新的思路，尤其是对于那些对曲妥珠单抗不敏感的患者，吡咯替尼可能成为一种有效的治疗选择。此外，生物标志物分析提示，TP53和PIK3CA共突变的患者可能对曲妥珠单抗联合化疗不敏感，这为未来的个体化治疗策略提供了重要参考。未来需要进一步的研究来验证这些发现，并探索更多预测吡咯替尼疗效的生物标志物。总之，NeoPaTHer试验为HER2阳性乳腺癌的新辅助治疗开辟了新的道路，吡咯替尼的加入有望为更多患者带来福音。

原始出处

Wang, F., Wang, Y., Xiong, B. et al. Neoadjuvant pyrotinib and trastuzumab in HER2-positive breast cancer with no early response (NeoPaTHer): efficacy, safety and biomarker analysis of a prospective, multicentre, response-adapted study. Sig Transduct Target Ther 10, 45 (2025).