近年来，非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗取得了显著进展，尤其是针对EGFR突变阳性患者的靶向治疗。然而，随着治疗的推进，许多患者最终会出现耐药性，导致疾病进展。如何优化治疗策略以克服耐药性，成为当前研究的热点。

2025年1月5日，由广东省人民医院吴一龙教授作为通讯作者，陈华军教授和涂海燕教授作为共同第一作者的CTONG-1803/ALTER-L001研究在《Journal of Hematology & Oncology》上发表，探讨了安罗替尼联合EGFR-TKIs在EGFR-TKIs治疗后出现特定进展模式的晚期NSCLC患者中的疗效和安全性。该研究为临床实践中针对耐药患者的治疗提供了新的思路和依据。

图1 文章封面截图

研究背景

肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因，其中非小细胞肺癌 (NSCLC) 是最常见的亚型。表皮生长因子受体（EGFR）突变在NSCLC中扮演关键角色。EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）已成为EGFR突变阳性NSCLC的标准治疗方案，显著改善了患者的生存和生活质量。

然而，EGFR-TKIs治疗的患者最终会出现疾病进展，目前对于EGFR-TKIs耐药患者的管理策略尚不明确。研究者提出，根据疾病进展模式（如缓慢进展、寡进展或潜在进展）对患者进行分层，可能有助于优化治疗策略。本研究旨在探索安罗替尼联合EGFR-TKIs在EGFR-TKIs治疗后出现特定进展模式的晚期NSCLC患者中的疗效和安全性。

研究设计

CTONG-1803/ALTER-L001是一项开放标签、单臂、多中心的II期临床试验，共纳入120名18至75岁的晚期NSCLC患者，这些患者均为EGFR突变阳性，并在EGFR-TKIs治疗后出现缓慢、寡或潜在进展。患者接受安罗替尼（12mg/天）治疗，每3周为一个周期，用药2周后停药1周，同时继续使用原EGFR-TKIs。主要终点为无进展生存期（PFS），次要终点包括6个月和12个月的PFS率、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）和总生存期（OS）和安全性。

纳入的120名患者中，男性49人（40.8%），女性71人（59.2%），中位年龄为57.5岁。大多数患者（96.7%）为腺癌，86名患者接受了一线1/2代EGFR-TKIs治疗，32名患者接受了一线3代EGFR-TKIs治疗。109名患者为缓慢进展，6名为寡进展，5名为潜在进展。从EGFR-TKIs治疗到进展的中位时间为12.9个月。

表1 患者特征

试验结果

疗效

截至数据截止日期（2023年9月4日），中位随访时间为17.9个月。120名患者中，72名患者出现疾病进展或死亡。中位PFS为9.1个月，6个月和12个月的PFS率分别为68.5%和38.8%。对于接受一线1/2代EGFR-TKIs治疗的患者，中位PFS为9.2个月；接受一线3代EGFR-TKIs治疗的患者，中位PFS为10.3个月。有或无脑转移患者的mPFS分别为6.8个月和9.2个月。总生存期尚不成熟，12 个月 OS 率为 81.1%。整体ORR为6.7%，DCR为87.5%。

图2 疗效特征

此外，研究者还分析了治疗期间ctDNA样本中EGFR敏感突变（L858R和19del）的分子动力学。发现EGFR敏感突变在第三个周期减少或未检测到，而在进展时增加或重新出现。值得注意的是，54.5%的患者EGFR敏感突变已清除，且这些患者的中位PFS显著长于未清除患者（6.2个月vs.3.4个月，P=0.0007）。

图3 EGFR 清除/未清除患者的无进展生存期的Kaplan-Meier估计值

安全性

在数据截止时，无论剂量中断与否，安罗替尼的中位暴露时间为6.1个月。116例患者（96.7%）报告了治疗期间出现的不良事件（TEAEs），63例患者（52.5%）报告了3级或以上的TEAEs。49例（40.8%）患者因出现TEAEs而中断治疗或减少剂量，15例（12.5%）患者终止治疗。最常见的TEAEs是腹泻（53.3%）、高血压（50.0%）和蛋白尿（39.2%）。

试验结论

安罗替尼联合EGFR-TKIs在EGFR-TKIs治疗后出现缓慢、寡或潜在进展的晚期NSCLC患者中显示出良好的疗效和可管理的毒性。该联合治疗策略不仅延长了EGFR-TKIs的临床获益时间，还为特定进展模式的患者提供了一种有效、便捷且耐受性良好的治疗选择。

参考资料：

Chen H J, Tu H Y, Hu Y, et al. A phase II trial of anlotinib plus EGFR-TKIs in advanced non-small cell lung cancer with gradual, oligo, or potential progression after EGFR-TKIs treatment (CTONG-1803/ALTER-L001)[J]. Journal of Hematology & Oncology, 2025, 18(1): 1-10.