编者按

庄辉院士曾在《不确定期慢性乙型肝炎应否治疗？》¹一文中提到，他们团队与广东省中医院池晓玲教授团队合作的一项研究，对179例HBeAg阳性、HBV DNA高水平、ALT持续正常（≤ 40 U/L）的“免疫耐受期”HBV感染者的肝活检组织病理学分析发现，57.5%患者存在显著肝组织学改变，处于不确定期；HBV DNA ≤ 10⁷ IU/mL组存在显著肝组织学改变的患者比例高达81.8%，明显高于HBV DNA > 10⁷ IU/mL组的54.1%。近期，该研究²正式发表，肝霖君将带大家详解该文章，深入了解ALT持续正常、HBeAg阳性HBV感染者的临床转归及疾病进展。

研究方法

本研究回顾性分析了2009年4月至2018年12月在广东省中医院行肝活检的179例ALT正常的HBeAg阳性慢性HBV感染者，患者HBsAg阳性持续6个月以上，ALT至少6个月正常（ALT ≤ 正常值上限[ULN], 40 U/L），并有肝活检结果。根据《慢性乙型肝炎防治指南（2022版）》，显著肝组织病理学改变定义为肝脏炎症坏死≥ G2和/或肝纤维化≥ S2；不确定期定义为ALT正常但存在显著肝组织学改变。从电子病历中提取患者的临床资料，包括ALT、AST和HBV DNA水平，同时采集HBV免疫标志物，包括HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc等。

研究结果

01 ALT正常、HBeAg阳性HBV感染者中57.5%存在显著肝组织学改变，处于不确定期

总人群中共有57.5%（n = 103）的患者存在显著肝组织学改变，处于不确定期。

179例ALT正常、HBeAg阳性慢性HBV感染者的分期及组织学进展情况

02 ALT正常、HBeAg阳性HBV感染者存在显著肝组织学改变的影响因素

1. ALT高正常组中肝脏炎症坏死的比例更高

根据ALT水平将患者分为ALT低正常组（ALT ≤ 20 U/L, n = 60）和ALT高正常组（20 < ALT ≤ 40 U/L, n = 119）。两组患者的年龄相似，但ALT高正常组的男性占比、ALT、AST、γ-谷氨酰转肽酶（GGT）水平均显著高于ALT低正常组（p 均 < 0.05），且ALT高正常组中≥ G2的患者比例显著更高（51.3% vs. 30.0%，p < 0.05）。

179例ALT正常、HBeAg阳性慢性HBV感染者的基线特征

2. ≥ 40岁患者的显著肝纤维化风险更高

与< 40岁组相比，≥ 40岁组中≥ S2的患者比例显著更高（64.5% vs. 39.9%, p < 0.05）。

不同年龄组HBeAg阳性慢性HBV感染者的肝组织学病理情况比较

3. HBV DNA < 10⁷ IU/mL患者的显著肝组织学改变风险更高

与HBV DNA ≥ 10⁷ IU/mL的患者相比，HBV DNA < 10⁷ IU/mL的患者中≥ S2（72.7% vs. 40.1%, p < 0.01）和≥ G2/S2（81.8% vs. 54.1%, p < 0.05）的患者比例均显著更高。

不同HBV DNA水平的HBeAg阳性慢乙肝患者的肝组织病理学差异

4. 年龄≥ 40岁的ALT高正常患者更易发生显著肝组织学改变

在≥ 40岁组中，ALT高正常组中≥ G2的患者比例显著高于ALT低正常组（62.5% vs. 14.3%, p < 0.05）。

不同年龄和ALT水平的HBeAg阳性慢性HBV感染者的肝组织病理学差异

5. HBV DNA ≥ 10⁷ IU/mL的患者中，ALT高正常的患者更易发生显著肝组织学改变

在HBV DNA ≥ 10⁷ IU/mL的慢性HBV感染者中，ALT高正常组中≥ G2的患者比例显著更高（49.0% vs. 30.2%, p = 0.024）。

不同HBV DNA和ALT水平的HBeAg阳性慢乙肝患者的肝脏组织病理学差异

6. 年龄≥ 40岁，无论HBV DNA水平均存在较高的疾病进展风险

在< 40岁组中，与HBV DNA ≥ 10⁷ IU/mL的患者相比，HBV DNA < 10⁷ IU/mL的患者≥ S2（73.3% vs. 36.1% vs, p < 0.01）和≥ G2/S2的比例显著更高（86.7% vs. 51.1%, p < 0.01）。但在≥ 40岁人群中，无论HBV DNA水平，≥ S2和≥ G2的患者比例均较高。

不同年龄和HBV DNA水平的HBeAg阳性慢乙肝患者的肝组织病理学差异

03 年龄与肝纤维化呈正相关，且HBV DNA < 10⁷ IU/mL、ALT > 20 U/L是显著肝组织学改变的独立危险因素 

Spearman相关性分析证实，在HBeAg阳性慢性HBV感染者中，HBV DNA水平与肝脏炎症坏死（r = -0.181, p < 0.05）和肝纤维化（r = -0.217, p < 0.01）呈负相关，年龄与肝纤维化呈正相关（r = 0.262, p < 0.01）。多因素logistic回归分析显示，ALT > 20 U/L是预测显著性肝脏炎症坏死的独立危险因素（OR = 2.855, 95% CI 1.421 - 5.734, p = 0.003），HBV DNA < 10⁷ IU/mL是预测显著肝纤维化的独立危险因素（OR = 4.173, 95% CI 1.483 - 11.741, p = 0.007）。

肝霖君有话说

本研究表明，ALT正常（≤ 40 U/L）的HBeAg阳性HBV 感染者中有57.5%存在显著肝组织学改变，处于不确定期，ALT高正常水平（21 - 40 U/L）、HBV DNA < 10⁷ IU/mL以及≥ 40岁均是患者存在显著肝组织学疾病进展的影响因素，与既往研究结论相似，对于这些患者应及时经有创或无创方法评估肝组织学疾病进展情况，对存在肝组织病理学改变的不确定期患者建议接受抗病毒治疗。有研究发现，HBeAg阳性不确定期患者接受抗病毒治疗的肝癌发生率显著低于未治疗的患者。

此外，近年来对于免疫耐受期患者是否应该接受抗病毒治疗尚存争议。根据云南省第一人民医院的耿嘉蔚教授团队“启航项目”的前期研究结果表明，免疫耐受期患者接受PEG IFNα联合治疗，其病毒学应答率、HBeAg血清学转换率及HBsAg阴转率均更高，并且患者的低病毒血症发生风险也有所降低，提示免疫耐受期患者基于PEG IFNα联合治疗也有明显获益。

参考文献：

1. 庄辉. 不确定期慢性乙型肝炎应否治疗？[J]. 临床肝胆病杂志. 2021, 37(9): 2033-2036.

2. Duan M, Xiao H, Shi M, et al. Significant liver histological change is common in HBeAg-positive chronic hepatitis B with normal ALT[J]. BMC Infect Dis. 2024, 24(1): 723.