肝纤维化是一种严重的肝脏疾病，可发展为更严重的表现，但尚无有效的靶向治疗。

2025年1月9日，浙江大学冯宇雄、德克萨斯大学李文博、西湖大学You Jia共同通讯在Nature communications 上在线发表题为“Alleviation of liver fibrosis by inhibiting a non-canonical ATF4-regulated enhancer program in hepatic stellate cells”的研究论文。研究发现内质网应激反应的主要转录因子ATF4通过促进肝星状细胞（HSCs）中应激反应独立的表观遗传程序来促进肝纤维化。

不同于其在内质网应激中调节UPR基因的经典作用，ATF4在纤维化条件下激活上皮-间充质转化（EMT）基因转录。HSC特异性敲除ATF4可抑制体内肝纤维化在机制上，TGFβ重置ATF4，形成一个独特的增强子程序，促进促纤维化EMT基因的转录激活。对人体数据的分析证实了HSC ATF4表达与肝纤维化进展之间的强相关性。重要的是，一种靶向ATF4翻译的小分子抑制剂可有效减轻肝纤维化。总之，研究结果确定了促进肝纤维化的机制，并揭示了治疗这种原本不可靶向的疾病的新机会。

肝纤维化是各种病因肝损伤的共同病理结果，其中细胞外基质（ECM）的过度积累是最重要的标志。肝脏代谢综合征（（NAFLD）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH））、酗酒和病毒性肝炎是肝纤维化的主要原因，所有这些都会损害肝细胞并导致急性或慢性肝损伤。作为对这些损伤的反应，肝脏中会出现大规模的炎症反应以清除受损的肝细胞。这种反应激活肝脏驻留的纤维化细胞群合成和分泌ECM蛋白，其进展将导致肝纤维化，并进一步恶化为肝硬化或原发性肝细胞癌（HCC）。与肝硬化和HCC的阶段相反，肝纤维化被认为是可逆的，因为肝脏结构保持相对正常并且肝脏保留了代偿功能。因此，在晚期肝病之前干预肝纤维化的进展在临床上至关重要。然而，由于缺乏可以抑制或逆转肝纤维化的靶向疗法，消除肝损伤的原因仍然是迄今为止最有效的治疗方法。开发针对肝纤维化的新策略很重要，这需要深入了解这种疾病的机制。

肝星状细胞（HSC）是一种常驻的非实质肝细胞群，是响应肝损伤的主要纤维化细胞类型。在正常肝脏中，HSC保持非增殖性静止细胞状态。肝损伤后，HSC被激活，从脂质储存细胞转分化为肌成纤维细胞，肌成纤维细胞具有增殖性、收缩性、炎症性，最重要的是，其特征是ECM产生增强。虽然一系列细胞内事件和信号通路，包括氧化应激、自噬和代谢重编程，可以促进或介导响应细胞外触发因素的HSC激活，但控制HSC激活的主程序仍不清楚。

药物抑制eIF2α-ATF4可减轻肝纤维化（摘自Nature communications ）

有人提出，上皮-间质转化（EMT）在许多来源的组织纤维化中起重要作用，包括肺、肾和肝脏。有趣的是，EMT和HSC激活有一些共同特征：它们都是转分化过程，因为EMT允许上皮细胞离开其原始特征并获得间充质表型，而HSC的激活本质上是静止的窦周细胞转分化为间充质分化的肌成纤维细胞。此外，HSC激活的标志性结果是ECM蛋白的积累，这正是EMT的标志性产物。尽管存在这些共同点，但HSC激活和EMT之间的分子相互作用仍未完全了解。研究EMT如何调节HSC激活的潜在机制至关重要，这可能会揭示新的治疗机会。

接受EMT的癌细胞（以下简称EMT癌细胞）表现出ECM蛋白的合成和分泌增加，这种现象类似于活化的HSC。为了应对ECM分泌蛋白的负荷增加，EMT细胞激活未折叠蛋白反应（UPR）通路的PERK分支。激活后，PERK磷酸化eIF2α，进而增加ATF4的翻译，要么通过调节蛋白质合成和折叠来促进细胞存活，要么在必要时诱导细胞凋亡。PERK-eIF2α-ATF4通路的激活除了在内质网稳态中发挥作用外，还对肿瘤转移和耐药有重要作用。然而，在非癌症环境中，PERK通路是否可以控制EMT程序来控制细胞转分化和细胞命运还没有被探索。

细胞命运的决定由主转录因子（TF）决定。ATF4是介导PERK通路中主要细胞事件的转录因子。事实上，ATF4通过调节响应各种应激条件的应激反应基因表达来执行PERK程序。证据表明ATF4在EMT中的作用。在这里，系统地研究了ATF4在EMT生物学中的功能，在一个尚未被探索的非癌症环境中- HSC活化。研究发现，在上皮细胞和肝星状细胞中，针对触发EMT的细胞信号，ATF4通过直接影响表观基因组来决定细胞命运。在小鼠HSC中敲除Atf4基因，以及化学抑制Atf4翻译，阻断HSC活化，抑制肝纤维化的进展。研究结果阐明了ATF4在细胞命运决定中的关键作用，并揭示了治疗肝纤维化的靶点。

参考消息：

https://doi.org/10.1038/s41467-024-55738-1