术后谵妄 （POD） 是老年人骨科手术的一种常见并发症，通常发生在术后 3 天内。POD 与对患者预后有负面影响的因素有关，包括住院时间延长、住院费用增加和并发症发生率升高。更重要的是，最近的一项研究表明，POD 与术后认知能力下降 （POCD） 密切相关，即 POD 是早期 POCD 的先兆，它对患者健康和医疗保健系统的影响远比POD本身更重要。

在围手术期，疼痛和不适当的镇静可能会诱发POD，这可能会对患者的预后产生不利影响。因此，充分的镇痛和适当的镇静是围手术期预防 POD 的重点。既往研究表明，手术过程中镇静深度与 POD 的发生有关。接受单侧全膝关节置换术 （TKA）的患者大多数是老年患者，老年患者 POD 的发生率很高。TKA 具有手术时间长、创伤程度大、术中出血量大等特点。手术过程中经常使用止血带，并且有止血带反应，这会导致患者在手术过程中生命体征剧烈波动，包括止血带高血压、心率加快和剧烈疼痛。同时，止血带反应增加了延迟恢复、POD 等的发生率。研究表明，术后疼痛是 POD 的重要诱发因素。然而，术中疼痛与 POD 之间的关系仍不清楚。在全身麻醉下，可以使用BIS、PSI 或 Narcotrend 监测镇静水平。此外，监测疼痛和镇痛平衡指标，如SPI、NOL和NOX，可以帮助确定个体患者的适当镇痛剂量，同时最大限度地减少有害刺激，有助于确定适合个体患者的镇痛药剂量，同时最大限度地减少有害刺激。SPI 基于光电容积脉搏波描记法，根据脉氧监测获得的脉搏频率和脉搏幅度来测量伤害性刺激的指数。最近的研究表明，SPI 引导的镇痛可减少接受腹腔镜结直肠癌手术的老年患者复苏期间 POD 的发生。NOL 是根据心率变异性、光电容积脉搏波、皮肤电导率和温度计算的指数。然而，这些监测方法有明显的缺点：SPI 计算基于 18-65 岁的患者，不适用于老年人群。SPI 和 NOL 受血压、心率等非特异性指标的影响较大，准确性和稳定性较差。SPI 和 NOL 在临床实践中不能提供理想可靠的指标。NOX是麻醉状态的指标，可以反映伤害性刺激，在一定程度上可以反映镇静状态，对指导临床麻醉中使用的镇静药物和阿片类药物的剂量具有重要意义。NOX 是基于脑电图 （EEG） 数据分析的无量纲分数，范围从 0 到 99。它已被作为现有伤害感受监测方法的创新替代方案引入。通过自适应神经模糊推理系统（ANFIS）利用模糊逻辑方法，NOX 通过反映有害刺激引起的“唤醒性”来深入了解术中镇痛的深度。与其他主要依赖于评估交感神经活动的伤害感受监测技术不同，NOX 通过对 EEG 数据的分析而与众不同。POD 的发生率因不同的外科手术而异，TKA 通常在老年患者中进行。既往研究表明，接受关节置换术的患者发生 POD 的风险更高。现有的临床研究主要集中在探索镇静水平与 POD 之间的联系。然而，尚未报告关于术中镇痛水平与 POD 之间关联的研究。本研究旨在调查与临床医生的传统做法相比，NOX 指导的镇痛管理策略对接受 TKA 的老年患者 POD 的影响，同时确保一致的镇静水平。

方法

一项前瞻性随机临床试验对接受单侧 TKA 的患者进行了研究，并遵循了 CONSORT 指南。该研究的伦理批准（伦理委员会编号 2022KY-054）由中国科学技术大学第一附属医院临床研究伦理委员会授予。伦理委员会证实，该研究符合赫尔辛基宣言。该试验在中国临床试验注册中心注册 （ChiCTR2200059985）。患者自愿参加研究并签署知情同意书。

患者

患者招募于 2022 年 5 月开始，并于当年 12 月结束。计划进行单侧 TKA 的患者在研究前进行了评估。纳入标准如下：美国麻醉医师学会 （ASA） II-III 级，年龄≥ 65 岁，自愿参与并能够准确完成所有问卷评估。排除标准如下：（1） 无法完成基线认知评估或简易精神状态检查 （MMSE） 评分< 17 分的患者;（2） 术前使用中枢神经系统 （CNS） 药物;（3） 既往有感觉功能障碍;（4） 长期滥用镇静剂或镇痛药的历史;（5） 存在严重的器质性合并症（例如冠心病、支气管哮喘等）;（5） 研究人员认为其他情况不符合本研究条件，例如术中骨水泥综合征患者和患者手术时间超过3 h。获得所有入组患者的书面知情同意书。

术前评估和研究变量

所有受试者在手术前约 1 天接受了结构化访谈和病历审查。主要研究者收集了患者的年龄、性别、体重指数 （BMI）、ASA 分级、教育程度、MMSE 评分和视觉模拟量表 （VAS） 评分的术前数据 。

随机化和盲法

使用计算机生成的随机数表将患者随机分配到常规监测组 （R 组） 或 NOX 监测组 （N 组）。使用编号和密封的信封来隐藏每个患者的分配状态。该研究由三名研究人员进行：主要研究者在手术前评估患者资格，收集术前数据，并为每位患者分配一个密封信封;到达手术室后，第二名研究者打开指定的信封并执行指定的监测技术;最后，第三位研究者对患者进行了随访。

全身麻醉和镇痛的管理

参与者在手术前禁食 6 小时以及禁饮2小时。进入手术室后，建立了静脉通路，用于常规监测平均动脉压、心电图、脉搏血氧饱和度水平以及入院后的 BIS 测量。每位患者的前额皮肤均使用酒精棉球消毒，然后应用电极片进行相应的数值测量。

在麻醉诱导之前，给予40 mg甲泼尼龙琥珀酸钠剂量。麻醉诱导包括静脉注射剂量为 0.4 μg/kg 的舒芬太尼、剂量为 0.2 mg/kg 的依托咪酯和剂量为 0.6 mg/kg 的罗库溴铵。在用喉罩确保通气满意后，使用麻醉机进行机械通气。手术期间，两组均以 4-8 mg/kg/h 的速度连续静脉输注异丙酚，以 0.1-0.3 μg/kg/min 的速度连续静脉输注瑞芬太尼。手术结束时停止输注异丙酚和瑞芬太尼。两组通过调整异丙酚输注速度将 BIS 值维持在 40 至 60 之间：N 组通过控制瑞芬太尼输注速度，麻醉时 NOX 值维持在 40 至 60 之间，而 R 组根据临床经验调整输注速度。如果 BIS 或 NOX 值偏离目标范围，则首先调整输注速度;如有必要，对异丙酚（速率调整范围0.5 mg/kg/h）或瑞芬太尼（速率调整范围 0.05 μg/kg/min）进行进一步调整，直至达到所需的维持水平。

所有患者均接受全身麻醉，并在手术后由训练有素的工作人员接受股神经阻滞。术后，患者接受由舒芬太尼 （2.5 μg/kg） + 氟比洛芬酯 （0.8 mg/kg） 组成的持续静脉镇痛，稀释至 100 ml 连续镇痛 48 小时（图1）.

图1围术期疼痛管理策略

术后谵妄

认知功能评估每天进行两次，分别在 05：00 - 11：00 和 18：00 - 22：00 之间，由第三位研究者在手术后的前 3 天内使用CAM量表进行（据CAM培训手册的指示获得批准和培训的人员）。CAM 量表包括 4 个特征：意识的急性改变或波动（特征 1）、注意力障碍（特征 2）、意识水平的变化（特征 3）和意识模糊（特征 4）。当特征 1 和 2 均为阳性且特征 3 或 4为阳性时，患者被诊断为 POD。

在手术后 3 天内，患者没有服用任何药物，例如抗胆碱能药物或苯二氮卓类药物，这可能会影响他们的认知或测试表现。

结果

主要目的是确定手术后 3 天内 POD 的发生。这将由第三方调查员每天评估两次。次要目标包括在手术后 24、48 和 72 小时使用 VAS 评估疼痛程度，记录麻醉持续时间、手术期间舒芬太尼、异丙酚和瑞芬太尼的剂量，测量住院时间，记录任何术后并发症，跟踪激活镇痛泵以缓解疼痛的次数，并收集不同时间点的 NOX 和 BIS 值：诱导前 （T0）、插管后 （T1）、皮肤切口后 （T2）、皮肤缝合后 （T3） 和麻醉时的平均值 （T4）。

统计分析

研究结果表明，术中 BIS 引导下的麻醉深度与关节置换术患者约 26% 的 POD 发生率相关。在这项研究中，当术中疼痛管理以 NOX 指导时，POD 的估计发生率约为 10%。使用 PASS 15 软件进行所需的样本量计算，考虑 α = 0.05 和 1 − β = 0.8，同时考虑 10% 的潜在失访率。确定每组 114 名患者的总样本量。从 2022 年 5 月到 2022 年 12 月，共有 240 名患者参加了这项研究，其中 228 名完成了整个研究方案。

使用 SPSS （ 25.0 版 ） 进行统计分析，重点是比较 POD 的发生率作为主要目标。使用 Shapiro-Wilk 检验进行数据分布的正态性检验。正态分布的连续变量表示为均值±标准差，非正态分布的数据表示为中位数（25%-75%）。分类变量表示为数字 （%），分类数据之间的比较在适当时使用卡方检验或 Fisher 精确检验进行。双尾 P 值< 0.05 表示统计显著性。

图2 受试者试验流程图

结果

图2中的 CONSORT 图说明了试验进程。12 例患者因各种原因被排除在初始选择中的 240 例之外：5 例患者未进行术前 MMSE 评估，2 例患者在术前检查中出现谵妄，3 例患者因术后住院时间少于 3 天而错过随访，2 例患者术后拒绝随访。随后，将 228 例患者随机分配到 R 组或 N 组。

人口统计学和手术特征，包括年龄、性别、BMI、教育水平、ASA 分级、术前 MMSE 和 VAS 评分，两组之间无统计学意义差异（表 1）。与 R 组患者相比，N 组患者在第一天的 POD 发生率较低（8 [7%] vs 18 [16%]，P = 0.041）（图3）。然而，术后第2天和第3天的 POD 发生率没有差异（表2）。

就次要结局而言，N 组瑞芬太尼的剂量高于 R 组 （927.07 ± 268.09 mg vs 882.32 ± 187.91 mg;P= 0.002）。两组术后 VAS 评分、麻醉持续时间、舒芬太尼和异丙酚剂量、住院时间、术后并发症和镇痛泵使用频率相似（表 3）。在不同时间点记录的 BIS 和 NOX 值如图4所示。

讨论

这项前瞻性随机研究检查了接受单侧 TKA 的老年患者 NOX 和 POD 指导的术中疼痛管理之间的关系。研究结果表明，NOX 指导的术中疼痛管理与术后第 1 天 POD 发生率降低显著相关。术后疼痛是 POD 的独立危险因素。既往研究表明，术后疼痛介导非心脏手术患者 POD 的发生。然而，在本研究中，两组术后第2天和第3天的POD发生率没有差异，我们推测这可能是因为我们对两组患者术后进行了相同的镇痛方案。

许多研究调查了 BIS 和 POD 指导的麻醉管理之间的相关性。Wilde 等人证明，当使用 BIS 时，大约 26% 的接受大手术的老年人经历了 POD。Ding等人观察到，患者在手术前表现出急性疼痛，与有慢性疼痛或无疼痛的患者相比，POD 的发生率更高。以前的研究一致表明，术后疼痛是 POD 发展的重要危险因素。然而，目前缺乏探讨术中疼痛管理对老年人 POD 影响的文献。

两组麻醉期间的BIS值一致，确保排除了 BIS 对实验结果的任何潜在影响。值得注意的是，当采用 NOX 指导的术中疼痛管理时，与R组相比，N 组接受更高剂量的瑞芬太尼。这一发现与 Bergmann 等人的研究形成鲜明对比，后者 SPI 指导的疼痛管理导致瑞芬太尼剂量低于对照组。需要强调的是，NOX 与其他镇痛药伤害性监测指标不同，因为它根据意识丧失期间阿片类药物剂量和额叶脑电图振幅之间的线性关系计算 NOX，而 SPI 依赖于自主神经反应，这可能是这些差异的原因。

研究表明，低剂量或不使用阿片类药物对患者有益，可以避免术后不良事件的发生。但最新研究表明，低剂量或根本不使用阿片类药物并没有带来任何显著的益处，反而增加了复苏期间和手术后病房中阿片类药物的使用。关于阿片类药物的使用存在很大争议。瑞芬太尼作为一种超短效阿片类药物，具有起效快、镇痛作用强、作用持续时间短、无肝肾代谢、在体内无明显蓄积等优点。在研究设计阶段，我们选择了瑞芬太尼，因为我们认为阿片类药物残留可能会影响实验结果。

目前，POD 的发病机制尚不清楚，流行的机制理论包括神经炎症和神经递质失衡。神经炎症理论认为，手术创伤会导致细胞因子释放增加，导致神经系统甚至全身出现炎症反应。一些研究还认为，手术刺激可促进炎症因子的释放，引起内皮损伤，导致血液循环障碍，损伤血脑屏障，引起神经系统炎症，进而神经元凋亡和坏死，最后导致POD。神经递质理论认为，乙酰胆碱、多巴胺和其他神经递质的失衡与 POD 密切相关。疼痛通常伴有组织损伤。当身体感知到组织损伤时，皮肤、肌肉、内脏器官、关节和其他组织中的伤害感受器会触发炎症因子或细胞因子的释放。同时，疼痛信号上行至丘脑，丘脑反馈信号下行，激活阿片受体抑制疼痛。瑞芬太尼和芬太尼等阿片类药物会激活中枢神经系统中的阿片受体，从而抑制疼痛信号的向上传递，导致疼痛信号向大脑的强度较低或完全过滤。

炎症因子的释放，如IL-6 和 IL-8，会损害大脑海马体的功能，导致患者出现认知功能障碍 。Maeda 等报道，瑞芬太尼在炎症条件下可以抑制脑组织中 IL-6 mRNA 的表达，并降低血浆 IL-6 水平。高水平的 IL-6 与 POD 的发生有关，血浆 IL-6 水平可能是 POD 的预测因子。实验结果表明，N 组瑞芬太尼的剂量显著增加，因瑞芬太尼可能通过抑制 IL-6 的释放起到一定的预防 POD 的作用。这是本研究的局限性之一。需要通过动物实验来探讨瑞芬太尼如何调节疼痛以及影响 POD 的机制，这将为临床实践提供更多的理论依据。

以前的研究集中在膝关节置换手术后的疼痛问题上。Carli 等人发现，与关节周围浸润相比，股神经阻滞可在6周内降低阿片类药物需求并改善恢复。同样，Unver 等人发现，局部浸润镇痛可以降低术后早期疼痛评分并增强 TKA 后膝关节屈曲的主动活动范围。本研究中的镇痛方案对所有患者进行了标准化，包括静脉镇痛和术后股神经阻滞。然而，该研究并未评估该方案对术后膝关节运动能力的影响。此外，对现有文献的全面回顾表明，缺乏关于手术期间持续监测伤害感受和抗伤害感受指标之间平衡对术后谵妄影响的实验研究。这种实验方法代表了当前研究的新颖性。

这项研究有几个局限性。首先，这是一项样本量不足的单中心随机临床试验。其次，POD 的评估依赖于一种不是由专业精神科医生进行的单一方法。第三，尽管所有参与者都遵循相同的术后静脉镇痛计划，但患者可能在病房接受了额外的镇痛药。在这种情况下，术后随访人员没有跟踪镇痛药的用量。术后使用额外的镇痛药可能会影响 POD 的发生率。

近年来已有众多脑电图参数研究来探讨是否与POD的关系，在各种参数的指导下是否能够有效降低POD的发生率成为了研究热点。该研究指出以往的研究对主要集中在镇静指标，比如BIS。镇痛指标没有研究过，这便是创新性。不过这只是单中心研究，且样本量少，还需要多中心随机对照研究来进一步研究。为脑电图参数中的NOX是否能够指导降低POD的发生率再添加有力证据。

原始文献

Du Y, Cao J, Gao C, He K, Wang S. Influence of Intraoperative Pain Management on Postoperative Delirium in Elderly Patients: A Prospective Single-Center Randomized Controlled Trial. Pain Ther. 2025 Jan 5. doi: 10.1007/s40122-024-00702-6IF: 4.1 Q1 . Epub ahead of print. PMID: 39757288.