【JCO】重磅专家意见：妊娠期血液系统恶性肿瘤的诊断与治疗
时间：2026-05-05 17:06:07 热度：37.1℃ 作者：网络
过去几十年来，血液系统恶性肿瘤的诊断和治疗取得了显著进展，从而改善了患者预后。但对于妊娠期诊断的血液系统恶性肿瘤，也提出了新的问题。随着治疗可能性的不断扩大以及全球发病率的上升导致妊娠人群中诊断数量的增加，迫切需要更深入地了解孕妇的潜在治疗选择及其对新生儿的影响。随着对癌症治疗影响的认识不断提高，越来越多的女性在妊娠期间接受了充分的癌症诊断和治疗。
《Journal of Clinical Oncology》近日发表文章，针对妊娠期急性白血病、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、骨髓增殖性肿瘤、再生障碍性贫血和多发性骨髓瘤的诊断和治疗（包括化疗、放疗和免疫治疗）提出了专家意见。
引言
预计到2030年，全球血液系统恶性肿瘤的发病率将接近460万例。尽管该病主要见于老年患者，在70岁及以上人群中发病率最高，但几种主要的血液系统恶性肿瘤亚型也可见于较年轻患者的生育期。ALL和霍奇金淋巴瘤最常在较年轻年龄被诊断。据估计，妊娠期相关肿瘤中有15%被确诊为血液系统恶性肿瘤，其中以淋巴瘤为主（发病率在1:1000至1:6000次妊娠之间），其次是白血病（发病率为1:75000至1:100000次妊娠）。
随着时间的推移，针对妊娠期特定肿瘤类型（主要集中于最常见类型，如乳腺癌和妇瘤）以及一般治疗方式的描述，已经制定了许多指南。然而，血液系统疾病与妊娠之间复杂的相互作用也凸显了建立实用临床框架的必要性。尽管共识认为只要可行就应在妊娠期间追求标准治疗，但面对血液系统恶性肿瘤的女性在日常管理中仍面临许多困境。与其他更侧重于一般方面或仅涵盖一种或少数几种特定血液系统恶性肿瘤的论文不同，本文旨在为所有血液肿瘤类型提供具体指导。本文基于病例报告、回顾性病例系列以及来自全球多位血液系统恶性肿瘤领域专家的专家意见。
目标和专家意见制定过程
本专家意见是国际癌症、不孕不育与妊娠网络的一项倡议。由资深作者（一位妇科肿瘤学家）发起，因此获得了欧洲妇科肿瘤学会的认可。2024年，国际癌症生育与妊娠网络（INCIP）被邀请为国际妇产科联合会和ASCO指南做出贡献，但其中排除了血液系统癌症。
所有作者均为INCIP的活跃合作者，和/或癌症、不孕不育与妊娠咨询委员会的活跃成员。癌症、不孕与妊娠顾问委员会（ABCIP）成立于2021年，已为全球超过500例妊娠期诊断的恶性肿瘤病例提供了建议。所有专家都是本文一个或多个领域的专家，内容分为诊断、治疗以及母婴特定方面。本文精心挑选并寻找专家，因为对该领域感兴趣的血液学家尤其稀缺。资深作者曾牵头制定了几项关于妊娠期乳腺癌和妇科癌症的指南，并将这些经验用于本专家意见。
专家意见的国际指导委员会是根据其专业知识以及在INCIP和ABCIP中的积极合作而选定的，首批建议于2016年作为基础发表在《临床肿瘤学杂志》上。从2023年到2025年组织了多次会议。最初，在第一次会议期间讨论了一般性问题并分配了工作。在第二部分，逐一讨论了不同的恶性肿瘤，基于小组成员的不同经验以及国际文献中发现的当前证据形成了意见。然后，协调员与不同成员之间的单独会议以及不同成员的单独会议相继举行，最终形成了一份得到所有作者批准的共识文件。重要的是，只举行了虚拟会议，因为协调员希望通过避免跨大西洋和其他飞机航班来最小化生态足迹。
本文旨在为面临妊娠期血液系统恶性肿瘤诊断患者的临床医生提供指导。尽管针对非妊娠患者已有系统评价，但指导妊娠期血液系统恶性肿瘤管理的证据质量仍然较低，因为妊娠患者通常被排除在临床试验之外，大多数数据来源于回顾性研究、病例报告和专家意见，相当于4-5级证据。出于这个原因，作者不认为这些建议是指南，而是倾向于使用术语“专家意见”。
妊娠期血液系统癌症女性的一般管理
妊娠期血液系统癌症女性的诊断和治疗具有挑战性，因为必须充分考虑母亲的临床状况和胎儿。为确保最佳管理，必须在由血液学家、（放射）肿瘤学家、产科医生、新生儿科医生、麻醉师和药剂师组成的多学科团队中讨论诊断和治疗计划。理想情况下，这些讨论应在专门的转诊中心进行。建立包括预后因素在内的精确临床病理诊断，以确定可治愈性、分期和合并症至关重要。治疗方法不仅要考虑疗效，还要考虑母体毒性、胎儿致畸性以及孩子潜在的出生后并发症。
诊断与影像学检查
用于病理诊断和分子检测的骨髓或淋巴结组织取样等诊断方法与非妊娠人群相同（图1）。
图1. 妊娠期最常见诊断和全身治疗方式概述。绿色框表示可行，橙色表示在特定情况下可行，红色表示妊娠期禁忌。
用于诊断和分期的影像学策略需量身定制，以平衡母体风险和诊断需求与胎儿安全性，主要焦点是将胎儿暴露于电离辐射和钆基对比剂(GBCA)的程度控制在尽可能低的合理水平。
对于血液系统恶性肿瘤的完整分期，基于电离辐射的显像方式（包括CT和FDG-PET-CT）在妊娠期间不推荐作为一线影像学检查方法。混合核医学研究对胎儿最大的辐射暴露部分包括CT直接暴露的累积剂量以及放射性药物通过邻近母体组织、胎盘转运和胎儿摄取造成的暴露。单次检查的辐射剂量对胎儿仅构成有限风险，但如果需要多项检查，应注意确保胎儿累积辐射暴露不会无意中超过临界辐射阈值。重要的是，根据美国放射学会的适宜性标准，不建议在X射线、CT或PET-CT检查中使用铅围裙围绕腹部的腹部屏蔽。当胎儿不在辐射场内时，诊断性电离辐射检查（如X射线和CT）期间的胎儿暴露主要来自母体的散射辐射。覆盖在腹部的铅围裙会将散射辐射反射回胎儿，可能产生反效果。一项体模研究表明，在用于肺栓塞的胸部CT中进行患者屏蔽，会因铅围裙将散射辐射重新导向胎儿而增加有效母体和胎儿辐射剂量。此外，如果胎儿在辐射场内（例如腹部CT），将高衰减铅围裙引入腹部扫描野会迫使CT扫描仪增加管电流和辐射输出，以试图穿透屏蔽层而获得诊断图像。
全身磁共振成像结合弥散加权序列(WB-DWI/MRI)是一种无创的分期影像学替代方法，因为它是一种非电离辐射成像方式，并且通过功能性DWI序列避免了GBCA的使用，能够在无潜在解剖结构破坏的情况下检测疾病部位，并在血液系统恶性肿瘤中进行功能性反应评估。WB-DWI/MRI在检测多发性骨髓瘤骨病方面显示出更高的患者敏感性，并且对治疗决策的影响与(PET)-CT相似。在淋巴瘤中，WB-DWI/MRI检测淋巴结和淋巴结外受累的与PET-CT的一致性达到99.4%，而两种方式的分期对无进展生存期和患者管理的影响相似。WB-DWI/MRI还能够进行可靠的中期和治疗后反应评估，据报道其预测结果与PET-CT的一致性为99.2%。因此，WB-DWI/MRI可作为一种精确的非辐射替代PET-CT的方法，用于妊娠期多种血液系统恶性肿瘤的分期和中期反应评估，并能够指导治疗管理。重要的是，WB-DWI/MRI和PET-CT之间的诊断信息可以互换，这意味着PET-CT主要在分娩后用于治疗结束时的反应评估，以取代WB-DWI/MRI。在妊娠期间，如果WB-DWI/MRI结果不明确，PET-CT可用作二线解决问题的技术。然而这种情况很少见，仅当诊断问题对母亲结局至关重要时才应使用。由于其高可及性，超声和CT仍然是疑似母体并发症和危及生命的并发症的首选影像学检查方式。
当有指征时，应使用静脉内碘化造影剂进行CT检查，因其能显著提高诊断信息。为此，如今应仅使用低渗、水溶性、碘化造影剂，它们与新生儿甲状腺功能减退症病例无关。
化疗
化疗常用作血液系统恶性肿瘤的一线治疗，但由于其选择性低且能够攻击快速增殖的细胞，它对发育中的胎儿存在致畸作用的风险。大多数化疗药物的跨胎盘转运通过被动扩散发生，并受分子大小、脂溶性、蛋白质结合和电离等因素的影响。由于大多数化疗药物分子量低、不带电且未结合，它们可以轻易穿过人类胎盘。
妊娠12周前接触化疗与妊娠期或分娩后检测到的先天性畸形风险增加有关（图1）。这种风险增加很可能是由于器官发生受到干扰。然而，在妊娠12周后，对于大多数化疗药物，先天性畸形的风险基本上降至普通人群风险水平。尽管如此，仍然存在宫内生长受限、早产和出生时小于胎龄儿的风险，突显了围产期专家在多学科团队中的作用以及尽早准确确定孕龄的重要性。
由于化疗对母体骨髓的毒性作用，进而也对胎儿骨髓产生影响，因此须考虑末次化疗给药与分娩之间的特定时间窗口，以最大程度降低分娩期间和分娩后母亲感染和儿童骨髓耗竭的风险。在大多数情况下，这需要计划内的协调分娩，从而允许在产后如有指征及时恢复进一步化疗。粒细胞集落刺激因子在美国食品药品监督管理局妊娠分类中为C类，使用前需要仔细考虑。
放射治疗
放射治疗在血液系统恶性肿瘤治疗中主要与淋巴瘤的治疗相关。如果出现无法避免放疗的特殊情况，则需要考虑许多因素（图1）。与辐射相关的风险根据孕龄和胎儿累积辐射剂量而变化。现有数据来自动物研究以及原子灾难（主要是广岛和长崎以及切尔诺贝利）的幸存者。由于原子灾难中的辐射质量、剂量率等与治疗性照射不同，确切风险尚不确定。然而在妊娠早期，畸形和生长迟缓的风险最高。这些风险似乎在0.1 Gy的累积剂量阈值下发生，并且风险随剂量线性增加。因此在妊娠早期，只有在特殊情况下才应使用放射治疗。在妊娠中晚期，风险较低，阈值较高。然而在妊娠25周前，辐射暴露仍存在潜在智力商数下降的风险。除此之外，后代患恶性疾病的风险虽然很小，但在整个妊娠期间都会升高。这是辐射的随机效应，没有较低阈值，风险与胎儿累积剂量成正比。最近关于妊娠期接受放射治疗的母亲所生儿童的前瞻性数据显示，没有出现神经认知、社会心理或身体问题。尽管样本量很小，但某些病例的随访时间很长。
量化胎儿低野外剂量很重要，但需要专业知识并仔细考虑个体病例。胎儿剂量源于治疗机器的辐射泄漏、束流路径中组件（准直器、滤过器）的散射辐射以及患者体内的散射辐射。此外，还应考虑患者定位成像过程中的剂量。影响胎儿剂量的主要因素在数据补充（表S1，仅在线）中简要介绍。不能依赖商业剂量计划系统来准确估计远离主要治疗区域的低剂量贡献。因此，最重要的建议是，每个病例都应由主治医生和医学物理专家合作审查，可能以数据补充（表S1）为起点。建议进行模拟或体模测量以适应个体病例，并考虑在腹部增加额外的屏蔽，但需考虑重块的机械风险。
与光子治疗相比，质子治疗对胎儿的剂量更低。对于质子，胎儿剂量的主要贡献来自束流成形附件中产生的中子，这对于散射技术而言比笔形束扫描技术高得多。
应注意，放射治疗在性质上和数量上都与诊断放射学截然不同。放射治疗中使用更高的能量和更高的剂量，并且由于技术原因，外部散射是胎儿辐射的主要来源。因此，在放射治疗中，外部屏蔽可能有用，具体取决于每个病例的详细剂量学评估。此外，治疗机器上用于患者定位的显像通常以锥形束CT扫描完成，其在纵向方向上的设备散射比诊断性螺旋CT扫描多得多。因此，屏蔽对于治疗机器上进行的显像也可能有用。
应优先考虑通过与适当的放射治疗医学专家密切合作，利用所有减少胎儿辐射的治疗优化手段，同时考虑个体临床病例以及设备和图像引导实施流程的可及性。
靶向治疗与免疫治疗
靶向治疗和免疫治疗包括多种药物，其中包括单克隆抗体（如利妥昔单抗）、酪氨酸激酶抑制剂（如BCR-ABL抑制剂）以及免疫治疗药物，包括免疫检查点抑制剂、抗体药物偶联物、双特异性T细胞衔接器和嵌合抗原受体T细胞疗法。这些疗法靶向参与癌细胞生长和存活的分子或通路，并越来越多地用于治疗血液系统恶性肿瘤。靶向药物旨在特异性靶向（肿瘤相关）蛋白，这些蛋白也可能在胎儿或胎盘发育中发挥生理功能。因此，它们对胎儿和胎盘发育的影响需要仔细评估。
药物的跨胎盘转运受其分子大小的影响。大分子，如单抗（利妥昔单抗）或ICI，需要FcRn受体促进的主动转运，这种主动转运机制在妊娠14周后才开始出现，并在中晚期逐渐增强。因此，先天性畸形的可能性相对较低；但也存在宫内生长受限和胎膜早破的风险，正如在妊娠期接受ICI治疗的患者中经常观察到的那样。
利妥昔单抗是一种用于治疗CD20阳性B细胞淋巴瘤和B细胞ALL的药物。在妊娠期使用时，与新生儿出生时短期血细胞减少和B细胞耗竭相关。Maggen等人发表的一篇论文描述了36例接受利妥昔单抗治疗的妊娠期非霍奇金淋巴瘤患者，结果13%的病例出现新生儿并发症，8%出现母体感染。考虑到现有信息，在妊娠期使用利妥昔单抗治疗血液系统恶性肿瘤的优点似乎超过了对母亲和儿童的潜在风险（图1），但必须仔细评估与血细胞减少相关的新生儿感染的潜在风险。
BCR-ABL抑制剂包括伊马替尼、达沙替尼和尼洛替尼等，是用于治疗费城染色体阳性慢性髓性白血病（CML）/ALL和慢性嗜酸性粒细胞白血病的TKI。TKI是从妊娠早期就可以穿过胎盘的小分子，因此在妊娠早期使用与先天性异常相关，报告的畸形包括伴有或不伴有泌尿生殖系统畸形的骨骼缺陷，已知伊马替尼的患病率约为11%。此外，有文献记录的自发流产率为12%至25%。达沙替尼暴露后也有胎儿水肿的报道。与达沙替尼相比，伊马替尼和尼洛替尼的跨胎盘转运率最低。伊马替尼和尼洛替尼在妊娠早期之后均可安全使用（图1）。
在ICI治疗时，考虑免疫相关不良事件的风险很重要。文献表明，不仅存在母亲和妊娠本身发生irAE的风险，而且儿童因在子宫内暴露于免疫治疗而在出生后发生严重irAE的风险也存在。
较新的免疫治疗策略，包括ADC、BiTE和CART疗法的安全性在很大程度上仍然未知，目前不推荐在妊娠期间使用。
妊娠期特定血液系统癌症的管理
急性白血病（AML 和 ALL）
妊娠期急性白血病属于医疗急症，其管理必须平衡孕龄、白血病亚型和母体状况，同时优先考虑母体生命。大多数病例在妊娠中期（37%）和晚期（40%）被诊断，母体预后高度依赖于诱导治疗和治疗的快速启动。治疗不应延迟，因为延迟会显著降低缓解机会，并因白血病进展而增加母婴双方的死亡风险。在可行的情况下，诊断、微小残留病监测以及治疗策略应反映妊娠外的标准管理，并进行包括血液科、产科、新生儿科和伦理学的多学科评估。
白细胞增多症定义为白细胞计数超过100×109/L，表现为白细胞淤滞、肿瘤溶解综合征和弥散性血管内凝血的风险增加，如果未被识别，第一周内的死亡率可达40%。白细胞分离术在处理白细胞增多症中的作用仍有争议，这也适用于无症状的妊娠患者，决策应根据疾病特征、患者状况和机构方案个体化。
对于在妊娠早期诊断的患者，当需要立即进行强化治疗以优化母体预后时，应讨论选择性终止妊娠。如果继续妊娠对母亲构成重大风险，终止妊娠可能在医学上是必要的。然而，在急性早幼粒细胞白血病或其他合并DIC的亚型等情况下，应延迟终止妊娠直至凝血病得到纠正，以降低手术风险。如果患者选择继续妊娠，则应在咨询机构伦理委员会并充分告知妊娠早期接触化疗相关的胎儿畸形和自然流产风险后，按照妊娠外的方案进行治疗。在妊娠中期，通常推荐标准的诱导化疗，不应延迟。母体疾病控制可改善母婴结局。需要与围产期专家协调，以规划分娩时机、胎儿监测和感染预防。
表1-3提供了妊娠相关急性白血病中一般和特定治疗相关问题的概述。由于白血病的化疗会导致严重的全血细胞减少，并且需要至少一个月才能恢复（特别是对于包含阿糖胞苷和柔红霉素的方案），不应在妊娠34周后开始化疗。在妊娠30至32周之间，应根据患者当时的血细胞计数，讨论是继续化疗还是选择引产。在32周或之后，为了改善母婴结局，在开始化疗前进行引产可能是更优选择。然而，对于合并弥散性血管内凝血的病例，应延迟引产，直至凝血功能障碍得到纠正。
霍奇金淋巴瘤
HL是妊娠期最常诊断的淋巴瘤，占此期间确诊的所有恶性肿瘤的6%。HL在3.2%的病例中与妊娠共存，大多数诊断处于早期IA/B或IIA期，主要位于纵隔，并且主要表现为结节硬化亚型。与侵袭性淋巴瘤不同，治疗通常可以推迟到产后。大多数妊娠的总体目标应是足月分娩。
妊娠早期的治疗选择包括终止妊娠或使用长春碱单药治疗，随后在妊娠早期之后开始ABVD化疗。在妊娠早期使用ABVD化疗仍有争议，仅在绝对必要时才应考虑。
在妊娠中晚期，HL的管理应根据疾病严重程度和临床表现进行调整。对于无症状或症状轻微的患者，可选择推迟治疗并密切监测直至分娩。如果启动ABVD化疗，与围产期专家合作对于优化分娩时机和避免骨髓抑制期至关重要。妊娠期使用蒽环类药物和联合化疗需要谨慎，因为存在潜在的胎儿毒性和血液系统并发症。然而，在妊娠中晚期使用ABVD通常被认为是安全有效的，无需终止妊娠，尽管已有报道某些产科并发症。不推荐使用BEACOPP等强化化疗方案以及ADC药物维布妥昔单抗治疗，因为缺乏足够的安全性数据和潜在的毒性。
关于妊娠期治疗复发或难治性HL的数据仍有限。
CPI，如纳武利尤单抗和帕博利珠单抗，可被视为妊娠期复发HL患者的二线或三线治疗选择。有在妊娠晚期使用CPI的病例报告，但通常不推荐在妊娠32周后使用。不建议将放疗作为一线治疗。对于有症状的孤立性膈上疾病，可在最大限度胎儿保护下使用低剂量放疗作为化疗前的桥接治疗或维持妊娠至计划分娩，前提是符合指南。
皮质类固醇不应作为妊娠期HL的唯一治疗，但可在妊娠晚期作为支持治疗或在启动确定性治疗前的短期措施，用于特定病例。
图2提供了妊娠相关新诊断HL的治疗方案概述。
图 2. 新诊断妊娠相关霍奇金淋巴瘤的治疗模式。 a 当认为延迟治疗不会对母体预后产生负面影响时（即，评估治疗的风险与不治疗的风险）。
非霍奇金淋巴瘤
大B细胞淋巴瘤是妊娠期NHL中最常见的亚型。决定是否给予产前抗淋巴瘤治疗应基于以下因素：NHL的类型（惰性与侵袭性）、是否存在淋巴瘤相关症状、孕龄以及患者偏好。无症状、肿瘤负荷低的惰性NHL患者可以观察，而侵袭性亚型以及有广泛症状的低级别淋巴瘤患者通常需要全身治疗，尤其是在妊娠中期或晚期早期诊断时（图3）。
图 3. 新诊断妊娠相关非霍奇金淋巴瘤的治疗模式。 a 当认为延迟治疗不会对母体预后产生负面影响时（即，评估治疗的风险与不治疗的风险）。
利妥昔单抗联合CHOP（R-CHOP）化疗一直是诊断为大B细胞淋巴瘤患者的标准治疗方案。在一项队列研究中，Maggen等人报告了80例妊娠期NHL患者的结局，其中89%接受了R-CHOP治疗。接受R-CHOP治疗的LBCL患者3年无进展生存率和总生存率，有限期分别为83%和96%，晚期分别为61%和73%。这些结果表明，在妊娠期淋巴瘤患者中使用R-CHOP是可行的。另一项研究显示了相似的结果，DLBCL和原发性纵隔B细胞淋巴瘤的5年总生存率为82%，且新生儿结局良好。ADC药物维泊妥珠单抗联合CHP现已获FDA批准用于非妊娠国际预后指数为2-5的新诊断LBCL患者，但该药物用于孕妇的安全性未知，目前不推荐。这一建议也适用于（二线或以上）新的免疫治疗，包括BiTE和CART。
对于需要抗代谢药物治疗的NHL（主要是原发性中枢神经系统淋巴瘤和伯基特淋巴瘤），在妊娠期间治疗具有挑战性。已有在妊娠期间使用包括抗代谢药物在内的强化化疗方案的报道；然而关于胎儿致畸性需谨慎，因此不推荐使用抗代谢药物治疗。最近在非妊娠伯基特淋巴瘤和原发性纵隔B细胞淋巴瘤患者中使用DA-EPOCH-R的经验可能为某些患有这些类型NHL的妊娠患者提供了一种不含抗代谢药物的方案。
患有低肿瘤负荷惰性B细胞NHL（如滤泡性或边缘区淋巴瘤）的临床病程通常表现为良性轨迹，导致采取观察等待策略。如果需要治疗，可以考虑使用利妥昔单抗单药治疗。Chakravarty等人分析了153例因各种原因接受利妥昔单抗治疗的可评估妊娠的安全性结局。其中，90例活产，33例自然流产，1例死产，28例选择性终止妊娠，1例孕产妇死亡。在妊娠中晚期使用时，利妥昔单抗与早产相关，但与先天性异常无关。利妥昔单抗可能导致新生儿暂时性B细胞耗竭，但似乎不会增加感染风险。
T细胞NHL占妊娠相关NHL病例的少数，已发表的证据极为有限。在一个大型妊娠相关NHL队列中，大约20%的病例是T细胞NHL，没有报告亚型特异性治疗模式。大多数信息来源于描述几种T细胞NHL亚型的孤立病例报告。鉴于这种数据的稀缺性，无法定义针对妊娠期的治疗算法。对于侵袭性全身性T细胞淋巴瘤，管理通常遵循用于侵袭性B细胞NHL的原则，根据孕周、母体紧迫性和胎儿考虑因素来指导治疗的时机和强度。决策应在多学科环境中个体化，优先考虑母体预后。如前所述，维布妥昔单抗在妊娠期被视为禁忌。
皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）代表一个独特的亚组，证据几乎完全由孤立的病例报告组成，妊娠对CTCL活动的影响仍然不可预测。大多数标准的CTCL治疗方法缺乏妊娠期安全性数据，并且有几种（例如维A酸和贝沙罗汀）是禁忌的，因此其管理应优先考虑具有可接受安全性的皮肤导向方法，包括外用皮质类固醇、润肤剂和窄谱UVB光疗，除非绝对必要，通常应避免全身治疗。最近的皮肤病学文献强调了巨大的不确定性，并强调需要前瞻性数据收集。
图3提供了妊娠相关新诊断NHL的治疗方案概述。
骨髓增殖性肿瘤
骨髓增殖性肿瘤（MPN），特别是费城染色体阳性CML、原发性血小板增多症（ET），以及真性红细胞增多症（PV），常在年轻患者中被诊断。
ET是育龄女性中最常见的MPN，与血栓形成风险增加相关，通常该风险根据血栓形成史、JAK2V617F突变的存在、年龄较大和其他心血管危险因素进行估计。
尽管几项较早的回顾性系列研究显示Ph阴性MPN的母婴结局较差，但最近包括大量妊娠患者的研究清楚地表明，活产率和母体血栓并发症均呈改善趋势。然而，早产和需要在新生儿监护室临时护理的情况很常见。
除非绝对禁忌，所有ET和PV患者在妊娠期间均应使用低剂量阿司匹林，因为这有助于改善母婴结局。对于需要降细胞治疗的高危患者，羟基脲和磷酸二酯酶3抑制剂阿那格雷在整个妊娠期间均为禁忌。在这些情况下，可以使用IFN-α，目标是使血小板计数和红细胞压积与非妊娠MPN患者相似。对于存在其他危险因素，特别是其他心血管危险因素或既往血栓形成的患者，建议使用预防剂量的低分子肝素。如有必要，可以对妊娠期PV患者可进行间歇性静脉切开术以将红细胞压积降至安全范围。
对于CML，TKI伊马替尼和尼洛替尼在妊娠中晚期似乎安全有效。
再生障碍性贫血
再生障碍性贫血（AA）是一种罕见的克隆性疾病，表现为不同程度的骨髓抑制，从非重型、重型到极重型。与妊娠可能存在关联，但尚不清楚妊娠是否会增加AA风险。
支持性治疗（特别是输注血小板）为标准治疗，并允许将更强烈的治疗延迟到分娩后。最近，血小板生成素受体激动剂艾曲泊帕已被批准用于治疗AA。TPO-RA已用于妊娠期免疫性血小板减少症患者，并且在妊娠中晚期似乎是安全的。如果需要免疫抑制治疗，可以在妊娠期间给予环孢素A，尽管已有早产和小于胎龄儿的报道。抗胸腺细胞球蛋白（ATG）和异基因造血干细胞移植在妊娠期间是禁忌的，应推迟到分娩后。
对于有AA病史且曾接受免疫抑制治疗的女性，不复杂的妊娠是可能的，但未完全缓解（尤其是低血小板计数）是影响母婴并发症的风险因素。
如果存在阵发性睡眠性血红蛋白尿症克隆，应考虑使用C5补体抑制剂依库珠单抗治疗，以最大程度降低血栓形成和流产的风险。
多发性骨髓瘤
妊娠期多发性骨髓瘤的发病率尚不明确，但当两种疾病同时存在时，建议立即进行治疗，以预防与骨髓瘤本身相关的并发症以及由占位性病变引起的椎管压迫所产生的并发症。初始治疗应包含类固醇，优选甲泼尼龙或泼尼松龙，因为在妊娠期不太优选地塞米松（多发性骨髓瘤的标准类固醇）。此外应进行血栓预防，并且早期识别感染对于最大程度降低风险至关重要。
在可用的治疗选择中，环磷酰胺、多柔比星和长春碱在维持足够抗肿瘤活性的同时对胎儿发育的风险最低；可与类固醇联合使用，以暂时减少和控制肿瘤负荷。然而也有几种药物在妊娠期间严格禁忌，包括达雷妥尤单抗、卡非佐米、硼替佐米、美法仑、沙利度胺、来那度胺和帕马度胺。由于沙利度胺和来那度胺有充分记录的致畸作用，以及新型生物制剂在妊娠患者中的安全性数据有限，应避免使用。如果患者在孕早期需要这些禁忌药物，可以考虑终止妊娠以改善母体预后。
关于双膦酸盐（BP）在妊娠期影响的证据仍然不明确。尽管它们可能带来治疗获益，但也与不良新生儿结局相关，如自然流产、先天性畸形和新生儿低钙血症。由于BP可穿过胎盘屏障，应谨慎使用。如果有指征，密切监测胎儿发育和母体健康对于减轻潜在风险至关重要。
为进一步降低肿瘤负荷，应尽快开始使用类固醇，然后每周或每月加入环磷酰胺以增强抗肿瘤效力。对于分娩计划，分娩方式还应考虑脊柱潜在的疾病累及以及相关的病理性骨折风险。
最后，不建议对意义未明的单克隆丙种球蛋白病或冒烟型骨髓瘤进行治疗，因为这些情况在妊娠期间不需要立即干预。
产科管理
与局部区域肿瘤相比，血液系统癌症，尤其是急性白血病，具有全身性影响，它们干扰充足胎盘灌注以及氧气和营养物质交换所需的血液学和心血管需求。充分且及时地控制疾病可改善母体、产科和新生儿结局。
血液系统癌症增加妊娠并发症的风险
胎盘血流量不足（子宫胎盘血管阻力增加和浓度梯度不足）以及功能性或胎盘炎症反应会导致胎儿生长受限、早产和死产。贫血、血小板增多症和白细胞增多症（血栓形成增加）、弥散性血管内凝血、母体营养缺乏和缺氧也可能影响胎儿健康。
血小板减少症增加出血并发症（流产、胎盘早剥、与生长受限和早产相关的产前胎盘出血以及产后出血）的风险。白细胞减少症增加感染易感性，与早产、生长受限（合并（间质性）绒毛膜炎时）、胎儿（和早期新生儿）败血症（当母体败血症或绒毛膜羊膜炎时）以及先天性感染相关。
胎盘和/或胎儿转移很少见，但已有母体淋巴瘤和白血病病例的报道，因此建议在分娩后对胎盘进行病理学检查，并在儿童随访中注意母体癌细胞经血源性经胎盘传播的可能性。
若在妊娠早期使用化疗，先天性异常显著增加。在妊娠中晚期暴露与胎儿生长受限、早产和死产相关，其中最后一种并发症主要集中于急性白血病而非淋巴瘤。即使不进行治疗，这些并发症也可能发生在急性白血病中。妊娠晚期的化疗与新生儿造血抑制相关（数据补充，表S2）。
急性白血病需要强效的化疗方案，会导致严重的造血抑制（贫血、出血和感染风险）以及影响妊娠的母体副作用（营养不良、高身体和情绪压力）。即使不进行化疗，也可以看到更高的妊娠终止率、生长受限、流产和宫内死亡。及时治疗母体急性白血病可改善母婴结局。
血液系统恶性肿瘤女性的产前管理
诊断时
准确确定孕龄对于就诊断和治疗可能性对母婴的影响向患者提供咨询至关重要。建议进行详细的结构扫描，既是出于法医学原因，也因为它可能影响患者对进一步管理的决策。无创产前检测通常由于肿瘤游离DNA的存在而无法得出结论。已有因存在无症状淋巴瘤导致NIPT结果不确定的病例报道。如果NIPT结果不确定，可以进行超声筛查非整倍体标志物，并应讨论进行侵入性产前检测。
如果在胎儿达到存活能力之前，母体预后较差，且治疗无法安全地推迟到妊娠中期，则应向患者提供终止妊娠的选择。
监测
患有癌症的妊娠患者，尤其是接受化疗的患者，需要额外的超声扫描（每3-4周一次）以记录充分的胎儿间隔生长。为了评估胎儿健康状况，建议从妊娠34周起，或在诊断出胎儿生长受限时，每周通过胎心宫缩图进行无应激试验。如果出现母体并发症（例如败血症、全血细胞减少症和DIC），则需要额外的胎儿监测，并应相应调整产科管理。
癌症患者早产的风险增加，应提供标准治疗（对于32周前发生的早产，使用皮质类固醇促进胎儿肺成熟、使用宫缩抑制剂，以及使用硫酸镁进行胎儿神经保护）。应筛查铁缺乏并予以补充。贫血会加胎儿宫内生长受限/羊水过少的风险，因此妊娠期女性的输血阈值（血红蛋白 > 8 g/dL）可能比非妊娠女性更低。当皮质类固醇是治疗方案的一部分时，患者发生妊娠期糖尿病的风险增加，应进行口服葡萄糖耐量试验或血糖日间曲线监测。应根据妊娠期血栓预防的国际指南并根据癌症亚型，考虑使用低分子肝素。
妊娠期并发症应像对待非癌症患者一样进行管理，化疗的副作用应像对待非妊娠患者一样进行监测。
分娩计划
当母体临床状况足以处理常见分娩并发症（出血和感染）且距离末次化疗给药的时间间隔足以确保化疗药物已从胎儿体内清除并避免母体和新生儿的血液学毒性时，应安排分娩。建议末次化疗与分娩之间间隔3周。分娩时母体血小板应>50×109/L，中性粒细胞应>1000/μL。理想情况下，分娩应计划在妊娠至少37周时进行。
分娩方式主要取决于产科指征。从肿瘤学角度来看，阴道分娩优于剖腹产，因为它与较低的失血、感染、血栓形成和伤口愈合复杂风险相关。然而母体心肺功能不稳定以及骨盆或脑/脊柱转移性疾病可能是初产剖腹产的指征。
产后管理
在所有妊娠期诊断的癌症病例中，应检查胎盘是否有转移。产后活动性恶性疾病是使用LMWH的指征。对免疫功能低下的产后女性禁用活疫苗（如风疹疫苗）。
一般来说，低分子量、高脂溶性和低蛋白结合的药物容易转运到乳汁中，但关于药物通过母乳转运的数据有限。在三位接受化疗的患者中，测量了治疗后1-3周母乳中的化疗代谢物水平。对于环磷酰胺和卡铂，弃去乳汁1-3天可将相对婴儿剂量降低（RID）至1%或0.1%以下，允许在化疗间歇期进行潜在母乳喂养。关于接受多柔比星和顺铂后进行母乳喂养，需要更多研究。对于大多数化疗药物，口服生物利用度较低。在等待更多体内和药代动力学研究数据的同时，作者建议，从每种化疗药物的5-7个半衰期的消除期过后，可以考虑母乳喂养。对于大多数药物，这发生在妊娠期化疗期间建议的3周间隔期内。然而证据有限，由于缺乏知识，在为愿意在化疗期间进行母乳喂养的母亲提供建议时需要谨慎。在妊娠期化疗后，有报道称母乳供应量减少，这与开始治疗时的孕龄较小和化疗周期数增加有关。对于纳武利尤单抗，在一名患者中，第一个周期的累积RID为9.8%，并且在第二次周期给药后测得的浓度甚至更高。
婴儿的短期和长期结局
新生儿应由新生儿科医生进行评估，并由儿科医生随访身体健康、免疫能力、潜在心脏毒性和神经发育。现有的随访研究得出结论，如果避免在器官形成期间进行化疗，并且控制出生时的孕龄，来自妊娠期并发母体癌症和治疗的儿童的结局与普通人群相当。
在妊娠中晚期接受利妥昔单抗治疗的母亲所生的婴儿出生时B细胞耗竭，在4-6个月内自发消退，无感染并发症。B细胞恢复迅速，显示出正常的免疫表型，不丢失CD20抗原，无功能缺陷，且疫苗接种后IgG滴度充足。
患有血液系统癌症的母亲所生婴儿的早期新生儿和长期结局总结在数据补充（表S3）中。
总之，为了优化产科和母体结局，患有血液系统癌症的孕妇应在可能的情况下及时接受标准治疗，总体目标是足月分娩。此外，包括高危产科护理在内的多学科团队应监测这些女性。鼓励将所有妊娠期诊断的癌症病例纳入INCIP数据库。肿瘤科医生和产科医生可通过联系咨询委员会ABCIP，寻求关于妊娠期癌症分期和治疗的建议。
