老年认知功能障碍患者营养风险预测模型的建立

时间：2025-02-02 12:09:26   热度：37.1℃   作者：网络

认知功能障碍根据严重程度，可以分为轻度认知功能障碍（mild cognitive impairment，MCI）和痴呆，痴呆的核心是获得性认知功能的损伤，导致患者的学习、生活、工作和社会交往能力显著下降[1]。一项纵向队列研究表明[2]，营养不良是导致认知功能减退的一个危险因素。相较于认知功能正常的患者，轻度认知损害和阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD）患者有更高的营养不良发生率[3-7]。因此，认知功能障碍患者营养风险的早期筛查非常重要，可以指导临床医师给予患者合理、及时的干预措施。诊断营养不良的第一步是使用有效的工具进行营养筛查，目前尚无统一的诊断标准，现临床上普遍使用营养风险筛查2002（nutritional risk screening 2002，NRS2002）、微型营养评价（mini-nutritional assessment，MNA）作为住院患者的营养筛查工具。由于老年人是一个特殊的群体，许多筛查方式不适用，迄今为止，暂未有适用于筛查认知障碍患者营养风险的金标准。本研究中使用的营养评估工具是NRS2002、控制营养状况评分（controlling nutritional status score，CONUT）[8]、老年营养风险指数（geriatric nutritional risk index，GNRI）[4]。CONUT与GNRI是近年来出现的客观性营养筛查工具，具有简易、低成本、较全面等优势，已经广泛应用于其他疾病营养筛查，并与国内外认可的营养筛查工具进行有效性比较，结果受到肯定。本研究初步尝试建立老年认知功能障碍患者的营养风险预测模型，期望可以作为有效工具协助评估认知功能障碍患者住院期间的营养状态，为进一步完善预后评估及营养治疗方案调整提供理论依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2019年1月至2021年12月在本院住院的认知功能障碍（包括MCI、AD）患者。纳入标准：①根据《精神障碍诊断与统计手册第四版》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition, DSM-Ⅳ）诊断为AD或MCI；②吞咽功能正常；③年龄≥65岁；④临床数据完整。排除标准：①患有急性感染性疾病，如肺部感染等；②患有各系统恶性肿瘤疾病，如多发性骨髓瘤等；③患有严重消耗性疾病，如肝硬化；④明确诊断为其他痴呆类型（如血管性痴呆、路易体痴呆等疾病），或其他符合DSM-Ⅳ诊断标准的精神疾病；⑤患有已知能导致痴呆的全身性疾病；⑥病历资料及辅助检查信息不全患者。经筛选后，纳入340例研究对象，男182例，女158例，平均年龄（78.39±6.38）岁。根据NRS2002评估结果进行分组，有营养风险组173例，无营养风险组167例。本研究均已征得受试者的知情同意。

1.2 研究方法

1.2.1 一般资料 收集研究对象的年龄（age）、性别、文化程度、体质指数（body mass index，BMI）、认知功能障碍病程、高血压史、糖尿病史、冠心病史、是否服用降脂类或改善认知类药物、日常生活能力评定（activity of daily living，ADL）、血红蛋白（hemoglobin，HGB）、血清钠（serum sodium）、甘油三酯（triglyceride，TG）、高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL）、低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）以及空腹血糖（fasting blood sugar，FBG）。
1.2.2 营养风险筛查 认知功能障碍患者在我院住院时均使用NRS2002[9]进行营养评估。
1.2.3 CONUT评分 结合血清白蛋白、胆固醇（cholesterol，Cho）及总淋巴细胞计数（total lymphocytes，TLC）制定CONUT评分标准：白蛋白≥35 g/L（0分），30~34.99 g/L（2分），25~29.99 g/L（4分），<25 g/L（6分）；TLC>1600个/mm3（0分），1200~1599个/mm3（1分），800~1199个/mm3（2分），<800个/mm3（3分）；Cho>180 mg/dL（0分），140~180 mg/dL（1分），100~139 mg/dL（2分），<100 mg/dL（3分）。总得分<2分为营养正常，2~4分属于轻度营养不良，5~8分属于中度营养不良，9~12分属于重度营养不良。
1.2.4 GNRI评分 GNRI=1.489×白蛋白（g/L）+41.7×（体质量/理想体质量），如果体质量≥理想体质量，体质量/理想体质量按1计算。男性理想体质量=0.75×身高（cm）-62.5，女性理想体质量=0.60×身高（cm）-40。所得评分结果分为4种等级：高营养风险（GNRI<82），中营养风险（82≤GNRI<92），低营养风险（92≤GNRI≤98），无营养风险（GNRI>98）。
1.3 统计学方法 研究数据应用SPSS 26.0、R语言及MedCalc软件进行统计分析及绘图。计数资料用频数（构成比）描述，χ2检验比较组间差异；结果变量为有序变量时采用Kruskal-Wallis H检验；非正态分布的计量资料用[M（QL，QU）]描述，并用Mann-Whitney U检验分析组间差异。以NRS2002的结果为标准，与CONUT、GNRI进行一致性检验。利用logistic 回归构建预测概率模型，绘制受试者操作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线，计算曲线下面积（area under curve，AUC），评价预测模型的灵敏度和特异度，以约登指数最大时的相应数值为最优阈值。检验标准=0.05。

2 结果

2.1 两组患者基线资料比较 两组比较，有营养风险组年龄高于无营养风险组，差异具有统计学意义（P<0.05）。认知功能障碍患者BMI、血红蛋白、血清钠、HDL及LDL水平有营养风险组均低于无营养风险组，差异具有统计学意义（P<0.05）。ADL评估出的生活是否能自理在两组间差异具有统计学意义（P<0.05），其中有营养风险组生活需帮助者比例高于无营养风险组。见表1。
表1   两组患者基线资料及生化数据比较Tab.1   Comparison of baseline data and biochemical data of the two groups of patients

注：BMI，体质指数；ADL，日常生活能力评定；HGB，血红蛋白；serum sodium，血清钠；TG，甘油三酯；HDL，高密度脂蛋白；LDL，低密度脂蛋白；FBG，空腹血糖。

2.2 不同BMI值间营养风险发生率比较 根据BMI分类标准，将研究对象分为低体质量、正常、超重及肥胖4类。随着体质量的减轻，认知功能障碍患者的营养风险发生率逐渐增大，低体质量患者的营养风险发生率为100%（31例）。经NRS2002评估，4类不同肥胖程度之间的营养风险发生率存在统计学差异（P<0.01）。见表2。
表2   不同BMI值营养风险发生率的比较Tab.2   Comparison of the incidence of nutritional risk with different BMI
2.3 不同年龄段间营养风险发生率比较 年龄增长对营养风险发生率的增高有一定的影响趋势，年龄越大，认知功能障碍患者营养风险的发生率越高（P<0.01）。见表3。
表3   不同年龄段研究对象营养风险发生率比较Tab.3   Comparison of the incidence of nutritional risk in different age groups
2.4 影响认知功能障碍患者营养的二项logistic回归分析 以NRS2002评估结果是否有营养风险作为因变量，年龄、患病病程（course of the disease）、BMI、血红蛋白、血清钠、TG、HDL、LDL、空腹血糖及ADL作为自变量，logistic回归分析结果见图1。年龄与老年认知功能障碍患者营养风险的发生有关（OR=1.077，95%CI：1.026~1.131，P=0.003），提示年龄是老年认知功能障碍患者营养风险发生的独立危险因素。BMI是老年认知功能障碍患者营养风险发生的独立保护因素（OR=0.691，95%CI：0.618~0.772，P<0.01）。老年认知功能障碍患者营养风险与HDL（OR=0.087，95%CI：0.034~0.223）、血红蛋白（OR=0.968，95%CI：0.953~0.984）、血清钠（OR=0.891，95%CI：0.839~0.945）之间存在相关性，即认知功能障碍患者营养风险越高，HDL、血红蛋白、血清钠水平越低。
图1   影响营养的二项logistic回归分析森林图 注：Age，年龄；Course of the disease，患病病程；BMI，体质指数；HGB，血红蛋白；serum sodium，血清钠；TG，甘油三酯；HDL，高密度脂蛋白；LDL，低密度脂蛋白；FBG，空腹血糖；ADL，日常生活能力评定。Fig.1   Forest plot of binomial logistic regression analysis affecting nutrition
2.5 三种营养风险评估方法的一致性检验 以NRS2002作为金标准，分别将CONUT、GNRI评估结果与NRS2002评估结果进行一致性检验，所得Kappa值分别为0.232、0.593（P<0.05），提示CONUT与NRS2002一致性较差，GNRI与NRS2002具有中度一致性，见表4。
表4   三种营养评估方法的一致性检验Tab.4   Consistency test of three nutritional assessment methods

2.6 老年认知功能障碍患者营养风险预测模型的建立

2.6.1 筛选进入logistic回归分析的自变量 结合单因素分析、二项logistic回归分析的结果，选择Age、CONUT、GNRI、BMI、HGB、serum sodium以及HDL进入预测模型。以NRS2002作为金标准，将有无营养风险作为患者结局，利用MedCalc软件计算出各个自变量的截断值、约登指数、灵敏度、特异度以及曲线下面积，结果显示各指标单独应用诊断效能差。见表5。
表5   预测变量的最佳截断值及约登指数Tab.5   Best cut-off values and Youden’s index of predictive variables

注：Age，年龄；CONUT，控制营养状况评分；GNRI，老年营养风险指数；BMI，体质指数；HGB，血红蛋白；serum sodium，血清钠；HDL，高密度脂蛋白。

2.6.2 利用logistic回归分析建立预测模型 根据表5所得的截断值将7个自变量转变为二分类变量（参照类别为“0”）：其中Age>80岁为“1”；CONUT>2分为“1”；GNRI>2分为“1”；BMI≤20 kg/m2为“1”；HGB≤113 g/L为“1”；serum sodium≤138.55 mmol/L为“1”；HDL≤0.84 mmol/L为“1”。以上指标均具有统计学意义（P<0.001）。将以上指标进行logistic回归分析，设置营养不良风险为因变量，建立预测模型，获得回归方程相关参数，绘制森林图，见图2。结果表明，BMI（X1）、CONUT（X2）、GNRI（X3）、HDL（X4）及Serum sodium（X5）具有统计学意义（P<0.05），获得最佳诊断模型方程：Logit(P)=-2.477+1.388X1+1.159X2+1.952X3+0.891X4+1.192X5。进一步利用Hosmer-Lemeshow test拟合优度检验（χ2=11.217，P=0.129）及似然比检验（似然比统计值为258.912）验证模型稳定性，结果表明模型方程拟合度良好。最后对模型进行多重共线性检验，结果提示各变量容忍度均大于0.1，方差膨胀因子（variance inflation factor，VIF）均小于5，故该模型不存在多重共线性。
图2   预测模型的回归森林图　注：Age，年龄；BMI，体质指数；CONUT，控制营养状况评分；GNRI，老年营养风险指数；HDL，高密度脂蛋白；HGB，血红蛋白；Serum sodium，血清钠。Fig.2   Regression forest plot of the predictive model
2.6.3 ROC 曲线评价预测模型的诊断效能 以CONUT、GNRI、BMI、serum sodium、HDL以及联合预测模型输出的预测概率P作为检验变量，绘制ROC曲线图，见图3。其曲线下面积分别为0.783、0.819、0.697、0.658、0.656以及0.905。此时联合预测模型的灵敏度为83.8%，特异度为88.0%，约登指数为0.718，得到预测概率P为0.420。结果显示，联合诊断的预测概率诊断效能最优。
图3   CONUT、GNRI、BMI、Serum sodium、HDL及预测概率的ROC曲线 　注：BMI，体质指数；CONUT，控制营养状况评分；GNRI，老年营养风险指数；Serum sodium，血清钠；HDL，高密度脂蛋白。Fig.3   ROC curves of CONUT, GNRI, BMI, Serum sodium, HDL and predicted probability
2.6.4 简化模型 将模型中各检验变量的回归系数分别取值为1.4、1.2、2、0.9、1.2，建立简化的模型，Logit(P)=-2.5+1.4X1+1.2X2+2X3+0.9X4+1.2X5，合成新生联合预测概率P1 ，预测概率P1的回归方程：P1=1/[1+e-(-2.5+1.4X1+1.2X2+2X3+0.9X4+1.2X5)]。P1的区间为0.076~0.989，当约登指数为最大值时，P1所对应的数值为最佳临界值，即0.378。以此作为认知功能障碍患者营养风险的分层依据，即P1>0.378且数值越大时，认知功能障碍患者的营养风险越高、营养状态越差；P1≤0.378且数值越小时，认为其营养风险越低。简化模型的灵敏度为85.6%，特异度为87.4%，约登指数为0.730，AUC值为0.902。由此可得，简化模型后的预测概率更加方便计算，虽效能有所下降，但诊断效能仍然可以达到优秀。ROC曲线见图4。
图4   简化模型P1的ROC曲线Fig.4   ROC curve of simplified model P1

3 讨论

在老年综合评估中，营养不良已被证明会影响认知功能，使认知功能降低，是影响痴呆预后的重要因素[3,10-11]。既往一项多中心的横断面调查研究发现，采用NRS2002评估方法筛查出有营养风险的老年住院患者比例超过40%[12]。在另一项针对2092名老年人展开的营养状况评估中，几乎一半的参与者（46.3%）有营养不良或营养不良的风险[11]。本研究中，NRS2002、CONUT、GNRI三种方法筛查出有营养风险的患者所占比例分别为50.9%、82.4%、60.0%，结果表明认知功能障碍患者营养风险的发生率较高，均在50%以上。
认知功能障碍患者的营养不良和体质量减轻会对大脑产生一定影响，并且加速神经退行性进程[13]。随着疾病的进展，体质量减轻和认知功能障碍之间的联系越来越强。在MCI患者中，低BMI有助于该疾病的早期诊断，是预测MCI向AD进展的重要因素, 在临床实践中，BMI评估可提高MCI预后的准确性[14]。HANSON等[15]研究结果表明体质量稳定的老年痴呆患者未来3个月的死亡率为2.1%，而体质量下降的痴呆患者未来3个月的死亡率为19.2%，表明体质量减轻是晚期痴呆患者死亡的预测因子。在本研究中，首先对BMI进行单因素分析提示两组间差异具有统计学意义（Z=-8.435，P<0.05），之后在进行分层分析时发现认知功能障碍患者随着BMI的降低，发生营养风险的比例在逐渐增加。达到低体重程度时，营养风险发生率为100%。将BMI初步纳入预测模型，进行计算可得灵敏度为52.6%，特异度为86.8%，准确率为39.4%，AUC=0.763（P<0.05），BMI具有一定诊断价值，但诊断效能一般。
既往研究证实了CONUT中使用的生化参数不仅是疾病严重程度的指标，还是营养不良的指标[8, 16-18]，其预后价值在住院患者中也是明确的[19]。本研究中，将CONUT与NRS2002进行一致性检验，发现两者一致性差。进一步利用ROC曲线协助分析，结果可得AUC=0.814，灵敏度为72.8%，特异度为83.8%，准确率为56.7%，说明CONUT单独应用评估老年认知功能障碍患者的营养风险时，效能欠佳。但是纳入联合诊断后，发现CONUT可作为其中一个指标共同参与评估认知功能障碍患者的营养风险，简单快速，避免病情延误。
GNRI是作为评估老年住院患者的营养相关风险而开发的，是专门为老年人制定的营养风险筛查方法，能够识别需要营养支持的潜在患者，可为患有痴呆、失语症或失用症的老年人提供可靠的营养评估[20]。目前国内利用GNRI评估营养不良与认知功能之间关系的研究很少，只有一项基于社区的全国性前瞻性纵向队列研究（CLHLS研究）观察到由GNRI评估的营养不良与认知功能显著相关，虽然其潜在机制目前还不清楚，但GNRI在探索营养不良与认知功能的关联方面已得到验证[21]，与本研究结果较为一致。在本研究中，GNRI与金标准进行一致性研究，结果较其他变量具有更好的一致性，说明GNRI可用于评估老年认知功能障碍患者营养状况。联合诊断logistic回归模型中，GNRI>2分的患者营养风险，是GNRI≤2分患者的7.0倍。在相关研究中，GNRI已被证明可以预测发病率和死亡率[22-23]，中国人群中GNRI预测全因死亡等综合事件的AUC为0.873[24]。本研究中GNRI预测营养风险的AUC=0.877。因此在老年认知功能障碍患者入院后应积极利用GNRI进行营养评估，但仅作为单一指标进行评估，诊断效能并不能达到最优。
目前临床上对于血清钠与认知功能障碍之间的关系研究较少，有研究表明慢性低钠血症能够通过能量损失直接诱导神经元功能障碍，从而导致步态障碍和认知功能障碍，但这些异常是可逆的，及时纠正低钠血症可能会提高生活质量并降低死亡率[25]。患有低钠血症的老年患者在老年综合评估的标准化测试中，结果明显更差，因此在解释老年评估的常见测试时，应考虑血清钠水平[26]。本研究中，在单因素分析中发现血清钠在有营养风险组的均值较无营养风险组明显降低，由此推测血清钠对老年认知功能障碍患者的营养状况会产生一定影响，但具体的因果关系目前尚无法准确推断。将血清钠纳入预测模型，发现作为单一指标对认知功能障碍患者进行营养评估时，灵敏度为51.5%，准确率为31.7%，AUC为0.661，诊断价值较低。
HDL在大脑功能中起着重要作用，载脂蛋白A-I（apolipoprotein A-I，ApoA-I）是HDL中的关键蛋白质成分，研究表明ApoA-I即使在大脑中不表达，也能在脑脊液中被发现，表明其能够穿过血脑屏障，增强小胶质细胞对可溶性Aβ的细胞降解[26]。多项研究已经证明血脂代谢与认知功能障碍之间具有相关性，发现老年人的高HDL-C水平可能与AD风险降低有关[28]。无论载脂蛋白的潜在因果作用如何，血浆标志物都有望成为研究痴呆的生物标志物[29]。本研究单因素分析发现，有营养风险的认知功能障碍患者高密度脂蛋白均值偏低，推测认知功能障碍患者营养风险越高，HDL水平越低。HDL作为单一指标与金标准进行比较时，结果可得灵敏度为47.4%，准确率为31.2%，AUC为0.694，诊断价值较低。
由本研究结果可知，CONUT、GNRI、BMI、血清钠、HDL对于诊断营养风险具有一定的独立诊断效能，各变量的AUC均有统计学意义（P<0.05），但各指标单独诊断时效能均欠佳，故利用logistic回归联合ROC曲线模型评价预测概率的诊断效能，联合诊断模型的AUC可达到0.905（95%CI：0.869~0.934），利用多种统计检验模型，提示模型的稳定性良好，不存在多重共线性。简化后AUC为0.902，显著大于各原始协变量，按照诊断价值的判别准则，AUC>0.9，判定效能为优秀。由此提示，老年认知功能障碍患者的营养状况可由多种因素共同导致，有年龄、疾病本身、摄入情况、代谢因素等，单一指标无法全面评估患者营养状况，故利用多指标联合诊断老年认知功能障碍患者的营养风险效能最优。尤其对于认知功能障碍患者，因没有主观因素干扰，不易产生回忆偏倚，不需要专业的营养评估专员，在短时间内即可判断完毕，在社区医院也可进行快速的营养风险评估，及时发现有营养风险的患者，制定合理的干预措施，避免认知功能障碍的快速进展及其并发症的发生。
目前对于认知功能障碍与营养评估之间的研究较少，本研究仅仅是一个初步的探索，其中年龄对于营养状况的影响在其他相关研究及临床上都发现有一定的关联性，在本研究的年龄分层分析中也发现，随着年龄的增长，认知功能障碍患者的营养风险发生率在逐步增大，回归分析提示年龄是老年认知功能障碍患者营养风险发生的独立危险因素。因在预测模型中该指标无统计学意义，故未纳入诊断模型。考虑本研究为回顾性研究，可能存在选择偏倚，未来还需扩大样本量，进行多中心前瞻性的研究，进一步简化并优化模型，使预测指标更加的简单实用。希望本研究结果可为下一步深入探讨提供新的思路。

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【引用格式】王倩，苗海军，陈巍，等. 老年认知功能障碍患者营养风险预测模型的建立[J]. 中国神经精神疾病杂志，2024，50（12）：711-718.

【Cite this article】WANG Q，MIAO H J,CHEN W,et al.Establishment of a nutritional risk prediction model for elderly patients with cognitive impairment[J]. Chin J Nervous Mental Dis，2024，50(12）：711-718.

DOI：10.3969/j.issn.1002-0152.2024.12.002

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