寒战是椎管内麻醉下剖宫产的常见并发症，同时也影响产后恢复质量。剧烈寒战不仅会导致产妇不适，干扰母婴之间的联系，也会增加氧耗和二氧化碳产生，代谢需求最高可提高至600%，并可能导致患有既往疾病的患者出现缺氧、高碳酸血症、乳酸性酸中毒，甚至需求性缺血。此外，与剧烈寒战相关的身体运动可能会扰乱生命体征监测，导致血压、心率、脉搏血氧饱和度和心电图读数中的伪影和假警报。因此，各种药物干预措施被用于治疗产科人群的围手术期寒战。之前文献仅限于成对荟萃分析，药理学干预的有效性比较仍然未知。抗寒战药物的选择往往取决于临床医生的偏好或可用性。

我们对文献和网络荟萃分析（network meta-analysis，NMA）进行了系统性审查，以评估静脉药物治疗对椎管内麻醉下剖宫产患者寒战的相对有效性。NMA是一种先进的统计技术，可以同时比较多种干预措施。这种方法能够对研究中未直接比较的干预措施之间的效应大小进行数学估计。本研究的目的是整理和分析直接和间接比较的最新证据，以帮助临床医生为患者选择最佳的静脉治疗方法。

方法

该系统性审查和NMA于2023年6月26日在Prospero注册，并根据审查和荟萃分析首选报告项目（PRISMA）指南进行报告。

训练有素的医学图书馆员（LB）在PubMed MEDLINE、Embase、Web of Science、Scopus和LILACS（拉丁美洲和加勒比健康科学文献）数据库中进行了全面的文献检索，以识别相关的随机对照试验，评估静脉药物治疗在椎管内麻醉下接受剖宫产的患者围手术期寒战的疗效。我们搜索了clinicaltrials.gov和Cochrane Central Register of Control Trails以识别未发表的结果。我们搜索了从成立到2023年5月24日的数据库，没有语言限制。使用MeSH术语和关键词/短语组合来最大化产生的结果，并且我们手动检查了所纳入研究的参考文献，以确保识别所有符合条件的研究。

纳入的研究包括比较各种静脉药物治疗在椎管内麻醉下接受剖宫产（选择性或紧急）的患者麻醉后寒战的疗效的同行评审的随机对照试验；比较不同静脉治疗和/或空白对照效果的研究。无论椎管内麻醉的种类（脊麻、硬膜外或腰硬联合麻醉）、剂量变化和麻醉使用的辅助剂如何，均纳入了研究。排除的研究包括：没有经过同行评审或随机化；涉及交叉设计；研究寒战的预防而不是治疗；探索联合治疗；或比较相同药物的不同剂量。但是，我们纳入了将相同研究药物的不同剂量与具有不同治疗/对照的额外对照组进行比较的研究。在这些情况下，我们仅纳入了使用其他纳入研究中最常使用剂量的治疗组的数据。

通过多次审查确定入组的研究后，我们提取数据并将其记录在专门为本研究创建的数据收集表上。提取用于比较的数据包括：研究特征（第一作者、发表年份、研究国家、研究设计）;参与者特征（样本量、使用的麻醉技术）;干预（药物类别、类型和剂量、干预组和对照组中的患者数量）;和结果（反应率、控制时间、复发率、恶心发生率及其定义）。我们从文本、表格中提取数字数据，并从图表中推断。当研究将感兴趣的数据呈现为中位数和四分位间距时，我们使用经过验证的Hozo公式将其转换为均值和标准差。

主要研究结果是寒战的控制。寒战控制定义为给药后前15分钟内寒战强度完全或显著降低。显著减少的定义是寒战从中度/严重减少到轻度/无，即患者不需要治疗，也不感到痛苦。相反，如果治疗在给药后15分钟内没有显示出阳性反应，则被认为是治疗失败。次要结果包括：控制寒战的时间；寒战的复发；和产妇感觉恶心。寒战控制时间定义为从给药到寒战控制所经过的时间（分钟），寒战复发定义为治疗有效后再次出现寒战。

结果

我们纳入了20项研究（1983名患者），调查了八种干预措施：曲马多、哌替啶、右美托咪定、纳布啡、昂丹司琼、阿米替林、可乐定和生理盐水（Fig.1）。纳入的研究在年龄[平均值±标准差（岁）：28.93±4.36]、患者特征、手术持续时间[平均值±标准差（分钟）：46.24±8.00]和研究设计方面表现出相对同质性。有关研究的特征信息见Table 1.

Fig. 1. PRISMA flow chart summarising literature search and study selection.

纳入的研究中有12项来自低收入和中等收入国家（low- and middle income countries ,LMICs），其余8项研究来自中上收入和高收入国家。大多数随机对照试验仅限于接受择期剖宫产的女性（n = 11）。八项试验包括接受择期或紧急剖宫产的女性，一项试验没有具体说明手术的紧迫性。14项研究中腰麻是主要的麻醉技术，而腰硬联合麻醉在4项研究中进行，硬膜外麻醉在3项研究中使用。一项研究采用了腰麻和硬膜外麻醉，具体取决于患者在干预时是否已经放置了硬膜外导管。曲马多是研究最多的主动干预措施（14个治疗组），其次是哌替啶和右美托咪定（7个治疗组）。大多数研究报告了两组比较（n = 15）;然而，也有三组研究（n = 4）和一项四组研究。

  四项研究检查了0.5 μg/kg的右美托咪定，而其余三项研究使用较低剂量（0.3 μg/kg、30 μg和20 μg）。十项研究探讨了0.5mg/kg的曲马多，三项研究探讨了1mg/kg，一项剂量为50mg。两项研究检查了0.05mg/kg的纳布啡，其余两项研究探讨了0.07mg/kg剂量。所有六项研究均检查了0.5mg/kg的哌替啶，除了一项使用50mg单次推注的研究。

10项研究被确定为总体偏差风险较低，两项研究表现出高偏差风险。其余八项研究对其偏差风险提出了一些担忧。轮廓漏斗图和Egger回归检验显示研究对称分布，回归检验的p值为0.22（不显著），表明发表偏差的可能性较低。

19项研究（1933名患者）报告了寒战控制率。十九项研究中有十项将寒战控制定义为强度从中度/严重降至无/轻度寒战，无需治疗，患者也没有不适。其余九项研究将其定义为给药后寒战完全停止。寒战控制的网络图，包括每个干预组中的患者总数以及各个干预之间的比较数量，如图2所示。总体而言，八种不同的比较试剂之间可以进行32次成对比较。不同治疗方法的样本量各不相同，曲马多的样本量最大（535名患者），阿米替林的样本量最小（15名患者），表明网络中的代表性有限。

寒战控制的结果见Table 2。与生理盐水相比，右美托咪定、曲马多、纳布啡和哌替啶是最有效、绝对优越的干预措施。OR值也表明右美托咪定（OR = 38.1，95%CrI 14.2至111.5）和曲马多（OR = 33.6，95%CrI 15.1至81.8）是控制寒战最有效的治疗方法，其次是纳布啡（OR = 26.2，95%CrI 10.8至80.2）和哌替啶（OR = 20.9，95%CrI 6.1至73.1）。昂丹司琼、可乐定和阿米替林表现出较低的有效性，OR范围为6.6（95%CrI2.2至23.2）至0.31（95%CrI0.02至3.64），阿米替林明显效果欠佳。成对比较的结果见Table 3。

每种治疗达到给定等级的概率在等级图中显示（Fig.3）。右美托咪定有43%的机会成为控制颤抖的最有效治疗药物，其次是曲马多（27%）、纳布啡（21%）和哌替啶（8%）。所有表现最好的药物表现出效率最低的可能性几乎可以忽略不计（0%）。

根据累积排名下表面积（Surface Area Under the Cumulative Rank,SUCRA）的值，右美托咪定是排名最高的药剂，紧随其后的是曲马多。该结果的概率等级顺序（相关SUCRA评分）为：右美托咪定（0.87）>曲马多（0.85）>纳布啡（0.74）>哌替啶（0.66）>昂丹司琼（0.41）>可乐定（0.3）>生理盐水（0.13）>阿米替林（0.03）。虽然我们的分析判断右美托咪定、曲马多、纳布啡和哌替啶绝对优于生理盐水，但这些治疗之间的绝对效应大小差异相对较小。这表明，尽管右美托咪定和曲马多的相对功效似乎比纳布啡和哌替啶更大，但其临床意义可能很小，并且这些治疗之间的选择可能取决于临床背景、副作用、成本和可用性。

一致性分析揭示了网络内不同程度的不一致性。虽然有些治疗方法得到了强有力的证据的支持，但其他研究却表现出不一致的情况，需要做出更谨慎的解释。大多数治疗比较都得到了直接和间接证据的结合的支持。曲马多和右美托咪定等治疗方法主要依赖直接证据，因其更高的最小平行性和更短的平均路径长度而脱颖而出，使其估计更可靠。相反，与阿米替林的治疗比较严重依赖间接证据，显示出较低的最小平行性和较长的平均路径长度指标，这表明整个网络存在潜在的不一致性。净热量图确定了潜在不一致的孤立区域。右美托咪定和纳布啡在某些比较中表现出轻度至中度的不一致性;然而，潜在差异的领域仅限于整个网络的少数比较，这表明总体证据基础基本上是一致的。节点分裂图一般显示整个证据结构中大多数因素的直接和间接估计之间存在良好的一致性。注意到轻微的差异，特别是在涉及阿米替林的比较中。纳布啡与生理盐水相比，差异相当大（I² = 81%），曲马多与生理盐水相比，差异中等（I² = 43%），尽管这些差异不具有统计学意义。总体而言，我们的研究结果凸显了证据网络内不同程度的不一致性，强调了对结果进行谨慎解释的必要性。对于大多数干预措施来说，证据的间接性和多样性都存在问题，导致右美托咪定和纳布啡的中等GRADE质量评估。由于额外的偏差和不精确，其余干预措施进一步降级，导致证据的总体确定性较低（Table 2）。

为了进一步评估我们结果的稳健性，我们进行了敏感性分析，重点关注：（a）总体偏差风险较低的试验，（b）具有相同主要结局的试验，（c）将主要结局定义为强度显著降低的试验，（d）将主要结局定义为完全停止颤抖的试验。在所有分析中，右美托咪定、曲马多、纳布啡和哌替啶始终成为主要干预措施，保持较高的SUCRA值，且排名波动最小。所有分析结果的一致性不仅支持它们在此背景下的优越性，而且强化了我们的发现。

对于次要结果（至寒战控制时间），我们能够构建一个连贯的网络，连接7个治疗节点（15项研究，1276名患者）。与盐水相比，右美托咪定（MD，-11.6; 95%CrI，-14.3至-9.6）似乎与最快的寒战控制有关，69%的可能性成为最快的干预措施。基于结果SUCRA评分的干预措施的排名为：右美托咪定（0.94）>纳布啡（0.85）>曲马多（0.67）>可乐定（0.47）>哌替啶（0.36）>阿米替林（0.19）>生理盐水（0.01）。一致性分析仅揭示了该网络中少数不一致的领域。右美托咪定和曲马多在研究中表现出高度的不均匀性；然而，直接和间接证据均显示在节点分裂图中具有良好的一致性。与主要结果类似，阿米替林在整个证据库中表现出显著差异。

对于次要结果（寒战复发率），我们能够构建一个连贯的网络，连接7个治疗节点（11项研究，1383名患者）。与盐水相比，右美托咪定的复发率最低（OR =-1.0，95%CrI-3.0至1.0），被评为最佳治疗方法的可能性为53%。按SUCRA评分列出的干预措施排名为：右美托咪定（0.83）>昂丹司琼（0.79）>曲马多（0.59）和纳布啡（0.59）>生理盐水（0.46）>哌替啶（0.23）>可乐定（0）。值得注意的是，该网络的不一致性似乎低于之前的结果，可能是由于这项分析中缺乏阿米替林。与之前的结果类似，不一致与主要依赖间接证据的干预措施有关。由于数据不足，节点分裂模型无法纳入本分析中。

对于次要结果（产妇恶心的发生率），我们能够构建一个连贯的网络，连接8个治疗节点（18项研究，1863名患者）。与盐水相比，右美托咪定的孕产妇恶心发生率最低（OR = 0.3，95%CrI 0.0至4.9），其次是昂丹司琼（OR = 0.8，95%CrI 0.0至29.2）。相比之下，其余治疗药物的孕产妇恶心发生率相对较高。基于结果的SUCRA评分干预措施的排名为：右美托咪定（0.86）>昂丹司琼（0.63）>生理盐水（0.63）>可乐定（0.54）>纳布啡（0.43）>哌替啶（0.33）>阿米替林（0.3）>曲马多（0.27）。尽管大多数比较依赖于间接证据，但这个网络似乎总体上是一致的，只有少数比较可能需要进一步调查。

讨论

这项分析确定了四种有效的静脉注射治疗方法来治疗在椎管内麻醉下接受剖宫产的患者的寒战：右美托咪定、曲马多、纳布啡和哌替啶。基于中等确定性的证据，右美托咪定成为所有结果中排名最高的干预措施。曲马多、哌替啶和纳布啡是与治疗相关的孕产妇恶心的排名较低的干预措施。

我们的结果与其他手术类型的结果一致。Hameed等人的一系列成对荟萃分析比较了在椎管内麻醉下接受各种外科手术的患者中不同静脉治疗的抗寒战效果，并得出结论，右美托咪定和曲马多优于其他静脉药物。Wang等人证明，右美托咪定在控制腰麻后寒战以及起效速度和复发率方面优于可乐定。通过靶向下视丘和脊髓中的α2肾上腺素能受体，α2肾上腺素能激动剂右美托咪定和可乐定可以抑制神经元的自发放电率，降低中枢温度敏感性，并降低血管收缩和寒战阈值。尽管属于相同的药理学类别，但这两种α2肾上腺素受体之间在寒战控制方面存在差异，这可能归因于右美托咪定的高度选择性α2肾上腺素能激动剂活性，其亲和力是可乐定的八倍，并且显著降低了α1活性。这些特性使右美托咪定能够有效地控制寒战，同时最大限度地减少副作用，使其成为控制寒战的更好选择。然而，尽管右美托咪定的功效更高，但与曲马多等其他类似有效的治疗方法相比，右美托咪定的成本更高，这可能会限制其使用，特别是在成本敏感的环境中。

我们发现曲马多是最有可能导致孕产妇恶心发生率高的干预药物。这一发现与多项研究一致，这些研究报告了曲马多和右美托咪定之间恶心发生率的显著差异，这可以通过曲马多强的μ受体激活来解释，而右美托咪定的高度选择性的α2肾上腺素能激动剂作用，对μ受体没有亲和力。

我们的综合系统回顾和网络荟萃分析的使用促进了直接和间接证据的结合，为这一常见和令人痛苦的临床问题提供了静脉注射治疗的相对有效性和安全性的全面评估。结果摘要表列出了绝对效应大小、证据的确定性和SUCRA评分的排名顺序，有助于解释网络荟萃分析产生的复杂结果。我们选择寒战停止的时间、寒战复发和产妇恶心作为次要结果，以对治疗选择进行全面且具有临床意义的评估。然而，我们无法探索所包含干预措施的其他药物相关副作用或安全性特征，例如与右美托咪定相关的镇静、低血压和心动过缓。

我们承认，我们的研究将受益于更深入地了解与每种治疗方式相关的安全性考虑因素，并进行单独的亚组分析以探索药物剂量变化等因素;然而，每个亚组的患者数量有限，使得此类分析不可行。该领域的未来研究应旨在解决这些局限性，特别是通过进行高质量的安慰剂对照研究，探索剂量变化的影响，并进一步调查安全性特征，以尝试对其有效性和安全性建立更深入的了解。

这种分析进一步受到网络元分析固有的方法论问题的限制。这些分析依赖于直接和间接估计，这些估计通常将大量的差异纳入效应的汇总估计中，从而产生宽的可信区间。因此，结果以基于概率的排名顺序而不是绝对排名顺序的形式呈现，需要读者仔细解释。此外，大多数干预措施的证据存在偏差和间接性，导致大多数干预措施的GRADE质量评估较低。所包含的治疗比较之间样本量的显著差异带来了显著的挑战，特别是对于严重依赖间接比较的代表性较差的干预措施。在涉及阿米替林的比较中发现了不一致性，其中直接和间接估计值并不一致，这凸显了谨慎解释的必要性。此外，纳入的研究中有12项来自LMICs，这些国家的麻醉实践可能存在显著差异，这可能限制了研究结果的普遍性。应考虑未来的研究，以更好地了解观察到的不一致之处，并增强研究结果的可靠性和普遍性。

总而言之，这项网络荟萃分析提供了用于在轴突麻醉下接受剖宫产患者围手术期寒战的可用静脉治疗的比较。它确定了四种有效的干预措施：右美托咪定、曲马多、纳布啡和哌替啶。右美托咪定是所有结果中排名最高的干预措施。然而，排名靠前的治疗方法之间的绝对有效性差异很小，这表明它们之间的选择应该基于其他因素，例如临床背景、安全性、成本和可用性。需要进一步的研究来验证这些发现，并探索右美托咪定和其他静脉注射药物治疗该人群寒战的比较副作用和安全性特征。