以视黄酸受体-γ（RARG）重排为特征的急性髓系白血病（AML）表现出类似于急性早幼粒细胞白血病的形态学特征，但与耐药性和不良临床结局相关。然而，RARG融合在白血病发生中作用的潜在机制仍然难以捉摸。

2025年1月13日，中国医学科学院李珂、首都医科大学主鸿鹄、上海交通大学王侃侃、北京大学秦亚溱共同通讯在Nature communications 上在线发表题为“Oncogenic role of RARG rearrangements in acute myeloid leukemia resembling acute promyelocytic leukemia”的研究论文。研究表明RARG融合通过上调BCL2和ATF3破坏骨髓分化并促进造血干细胞和祖细胞（HSPC）的增殖和自我更新。

RARG融合过表达导致白血病前期表型，但不能诱导致癌转化。然而，RARG融合和杂合Wt1缺失的共存通过激活MYC和HOXA9/MEIS1靶点诱导完全渗透性AML。利用Connectivity Map资源和高通量筛选，研究确定维奈托克、高三尖合物碱和柔红霉素是RARG-AML的潜在治疗选择。总体而言，研究结果为RARG融合控制并由AML发展中WT1缺失增强的分子机制提供了关键见解，并提出了RARG-AML的合理治疗策略。

AML是一种血液系统恶性肿瘤，其特征是在不同的分化阶段被阻断的造血前体异常扩增。AML中的染色体易位导致嵌合蛋白的合成，这些嵌合蛋白会干扰参与生长、分化和存活的细胞信号通路。二代测序彻底改变了癌症基因组学，其在AML中的应用发现了越来越多的分子异常，这反过来又扩大了AML亚型的分类。2011年，报告了首例携带RARG的AML病例。伴RARG重排的AML，包括NUP98：：RARG、PML：：RARG、CPSF6：：RARG、NPM1：：RARG：：NPM1和HNRNPC：：RARG，已被确定为AML的一种亚型。诊断RARG重排AML患者的方法包括使用涵盖5个RARG融合的引物进行多重定量聚合酶链反应（qPCR）或使用细菌人工染色体克隆的RARG特异性荧光原位杂交探针进行荧光原位杂交（FISH）分析。RARG重排AML患者白血病原始细胞的形态学特征表现为紫色细胞质颗粒、肾形、双叶或不规则形状的细胞核。这些病例具有与经典急性早幼粒细胞白血病（APL）相似的临床、形态学和免疫表型特征，但它们对标准APL治疗（ATRA和/或ATO）无反应，预后不良。然而，RARG融合的作用机制和RARG-AML的治疗方法在很大程度上仍然未知。

维甲酸受体（RARs）是作为转录因子发挥作用的核受体，在发育、分化和维持组织稳态过程中参与基因表达的调节。在AML中反复发现RAR融合，尤其是在APL亚型中，其主要特征是存在由t（15;17）染色体易位。PML-RARA作为RARA信号的转录抑制因子，干扰与祖细胞自我更新和终末髓系细胞分化相关的基因表达程序。RARG融合与PML-RARA融合的主要区别在于其N末端区域。尽管RARG与RARA和RARB具有90%的同源性，但对RARG融合的转录调控能力仍知之甚少。重要的是，RARG-AML患者对标准的APL治疗没有反应，这意味着RARG-AML有独特的病因，需要不同的治疗策略。

肾母细胞瘤1（WT1）作为转录因子，抑制肿瘤生长并促进干细胞静止。58.3%的RARG重排患者中观察到WT1并发突变。然而，WT1突变是否与RARG融合在AML发展和病理学中合作仍不清楚。在这里，研究发现RARG融合对增殖、自我更新和骨髓分化破坏的影响类似于PML RARA；还发现RARG融合过表达与WT1缺陷相结合，有助于小鼠模型中AML的形成。为了阐明RARG融合和PML-RARA之间差异的分子机制，研究整合了RNA-seq分析和ChIP-seq数据，以确定BCL2和ATF3是参与AML发展的关键因素。此外，研究使用Connectivity Map资源和高通量筛选来确定AML伴RARG重排的潜在治疗选择。最后，在移植小鼠模型和患者来源的异种移植物（PDX）模型中验证了这些治疗方法的潜在疗效。

图1 RARG 融合控制的分子机制及RARG-AML 的合理治疗策略（摘自Nature communications ）

参考消息：

https://doi.org/10.1038/s41467-024-55047-7