编者按

研究表明，接受抗病毒治疗可降低慢乙肝患者肝癌风险40% - 60%，然而，由于目前的抗病毒药物无法完全清除cccDNA，残留的肝内cccDNA仍存在发展为肝硬化和肝癌的风险。因此，亟需有效、精确的工具来对存在不同肝癌风险的慢乙肝患者进行分层。对于肝癌高危患者需要个性化的监测策略，实现早期诊断和预后改善。

上海交通大学医学院附属瑞金医院张欣欣教授团队联合常州市第三人民医院薛源教授团队在Journal of medical virology上发表了相关研究，利用慢乙肝患者在首次接受抗病毒治疗前的基线数据来识别肝癌高危患者，并提出男性、开始治疗时已存在肝硬化及治疗起始年龄较大的慢乙肝患者肝癌发生风险更高。

研究方法

训练队列：回顾性纳入2006年4月 - 2023年3月就诊于上海交通大学医学院附属瑞金医院的7296例慢乙肝患者。最终，共有1450名接受了初次抗病毒治疗并完成随访的患者被非选择性地纳入研究。

验证队列：纳入2014年8月 - 2023年10月就诊于江苏省常州市第三人民医院的210名慢乙肝患者。

以患者开始抗病毒治疗的日期作为基线日期。研究结果为肝癌的发生或仍在随访中。

患者基线数据

训练队列共纳入1450例患者，中位随访时间为60个月，最长为144个月。随访期间，32例患者发生肝癌，中位发病时间约为2年。

肝癌高风险慢乙肝患者的肝癌发生率

与无肝癌组相比，肝癌组的患者年龄较大，男性比例较高，已存在肝硬化的比例及失代偿期肝硬化的比例更高。此外，肝癌组的基线血小板计数（PLT）、白蛋白（ALB）水平显著降低，γ-谷氨酰基转移酶（GGT）、甲胎蛋白（AFP）、碱性磷酸酶（ALP）及总胆红素（TBil）水平显著更高。

根据治疗期间使用的抗病毒药物进行分层：ETV单药治疗组（n = 601）、TDF单药治疗组（n = 226）、聚乙二醇干扰素α（PEG IFNα）单药治疗组（n = 34）和其他抗病毒药物组（主要指使用一种以上抗病毒药物的患者，n = 589）。

训练队列中患者的基线特征

研究结果

01 开始抗病毒治疗的年龄及是否存在肝硬化是肝癌发生的独立预测因素

在训练队列中，单因素分析表明，年龄、肝硬化和PLT与肝癌的发生显著相关。在多因素Cox回归分析中，在开始抗病毒治疗前，是否存在肝硬化、性别、年龄、AFP水平、HBeAg、HBeAb、HBcAb和GGT水平为肝癌发生的独立预测因素。

训练队列中肝癌发生相关危险因素的单因素和多因素分析

从抗病毒药物分组结果中观察到，ETV单药治疗组的601例患者中，14例发生肝癌；TDF单药治疗组的226例患者中，2例发生肝癌；PEG IFNα单药治疗组的34例患者中未见肝癌病例报道。

02 建立预测慢乙肝患者接受初始抗病毒治疗后肝癌发生风险的列线图

基于多变量分析的结果，并结合临床研究结果，以年龄、AFP、GGT、性别、肝硬化和HBeAb为指标建立一种新的无创模型，预测慢乙肝患者的肝癌发生风险。

预测慢乙肝患者3年、5年和10年肝癌发生风险的列线图

为了评估和验证列线图的性能，研究纳入了一个外部验证队列，绘制校准曲线以评估列线图的准确性。分析结果表明，3年和5年的肝癌预测概率与实际概率具有良好的一致性。由于10年的随访时间较长，一致性相对较低。

03 抗病毒治疗起始年龄较小的患者，肝癌发生率更低

根据患者性别进行分层发现，在大约12年的随访期间，男性患者的肝癌发生率明显高于女性患者（图A）。

开始抗病毒治疗时已存在肝硬化的患者随后肝癌的发生率更高（图B）。

当以年龄进行分组时，抗病毒治疗起始年龄较小的患者，肝癌发生率显著更低（图C）。

根据相关危险因素进行肝癌风险分层

（A）性别；（B）肝硬化；（C）年龄

为了确定预测肝癌发生最稳定的危险因素，构建了瞬态特征重要性曲线，揭示性别始终是预测慢乙肝患者初始抗病毒治疗约10年内肝癌发生的最稳定因素。

肝癌相关危险因素对肝癌发生的瞬态特征重要性曲线

注：更接近横坐标的因素在预测肝癌发生方面更为稳定

肝霖君有话说

当前，预防肝癌已成为慢乙肝抗病毒治疗的最终目标。已有大量研究表明，接受抗病毒治疗可显著降低慢乙肝患者的肝癌风险，且PEG IFNα更佳。本研究在60个月的随访过程中，PEG IFNα单药治疗组无肝癌发生，尽管患者数量较少，但也进一步验证了PEG IFNα在预防肝癌方面的优势。

除了探索更优的抗病毒治疗策略之外，还亟需探索与肝癌发生风险相关的危险因素，对患者进行有效分层，从而实施更精准的肝癌防控策略。本研究建立了一种新型无创肝癌预测模型，同时也多次强调了启动抗病毒治疗的年龄及是否存在肝硬化对于降低肝癌发生风险的重要性。前期也有研究表明，50岁前获得HBsAg清除的无肝硬化患者肝癌发生风险与普通人群无异。近期AASLD2024摘要中的一项研究也显示50岁前获得HBsAg清除的无肝硬化慢乙肝患者的预后更好，后续无肝硬化或肝癌发生。因此对于慢乙肝患者，无论是儿童还是成人，均应尽早接受规范的抗病毒治疗，追求临床治愈，避免肝组织学进展，从而最低化肝癌的发生风险。

参考文献：  

Chen J, Feng T, Xu Q, et al. Risk predictive model for the development of hepatocellular carcinoma before initiating long-term antiviral therapy in patients with chronic hepatitis B virus infection[J]. J Med Virol, 2024, 96(9): e29884.