研究背景与挑战

心肌炎是导致突发性心脏病和心脏移植的主要原因，目前的治疗面临重大挑战。心肌炎患者的心肌细胞中线粒体DNA（mtDNA）浓度在炎症期间会增加，这与心肌炎的发病机制密切相关。清除mtDNA被认为是一种有前景的治疗策略，但目前缺乏有效的方法。研究团队通过临床样本研究发现，心肌炎患者心肌细胞中的mtDNA水平与炎症反应和临床症状之间存在显著相关性。

研究成果与创新

北京阜外医院心血管疾病国家重点实验室的宋江平主任团队开发了一种可注射的多功能纳米清除剂（Nanosweeper, NS），能够消除心脏线粒体DNA（mtDNA），从而减轻炎症并治疗心肌炎。NS由四个部分组成：心肌细胞靶向单元（CTP）、可变形自组装单元（FFVDF）、mtDNA荧光探针单元（SG）和STING途径抑制剂C-176。NS能够靶向并结合mtDNA，同时释放C-176，将NS-mtDNA复合物运输到溶酶体进行降解，从而实现mtDNA的清除和炎症的减轻。

实验结果与验证

在小鼠心肌炎模型中，NS作为药物递送载体，将STING途径抑制剂C-176靶向递送至心肌，协同调节cGAS-STING轴，有效减轻心肌炎相关的炎症级联反应。在猪模型中，NS的生物安全性得到了进一步验证，显示出优越的心脏靶向能力。具体实验结果如下：

mtDNA与心肌炎的关联：通过对心肌炎患者和对照组的转录组库进行比较分析，发现心肌炎患者中与细胞质DNA感应途径相关的基因显著激活。免疫组化分析显示，急性心肌炎（AM）患者的mtDNA阳性面积显著大于慢性心肌炎（CM）患者和正常组。

NS的特性：NS在体外对mtDNA表现出高度的光响应性，能够在37°C的人类血浆中稳定存在超过2天，半衰期长达10.3小时。NS能够自组装形成稳定的纳米结构，直径从10纳米逐渐增加到20纳米，并在12小时后形成均匀的球形纳米颗粒。

细胞实验：NS能够特异性地结合心肌细胞，并在心肌细胞表面形成纳米结构涂层。通过添加多柔比星（Dox）诱导心肌细胞释放mtDNA，NS能够有效捕获并靶向mtDNA，显著减少mtDNA含量。

体内实验：在小鼠模型中，NS主要分布在心脏、肝脏和肾脏，心脏区域的荧光信号在2小时内达到高峰，并在12小时内仍可观察到明显的荧光信号。在猪模型中，NS同样显示出优越的心脏靶向能力，主要分布在心脏、肝脏和肾脏。

临床潜力与意义

这项研究不仅在小鼠模型中证实了NS的治疗效果，还在大型动物模型中验证了其安全性和心脏靶向能力，为心肌炎的临床治疗提供了新的策略。与传统药物C-176相比，NS的治疗效果更为显著，显示出其在临床应用中的巨大潜力。具体临床意义如下：

治疗效果：在EAM小鼠模型中，NS联合C-176治疗组显示出最佳的治疗效果，炎症评分显著降低，mtDNA阳性面积显著减少。

生物安全性：在小鼠和猪模型中，NS均未引起显著的病理变化或生化指标异常，表明NS具有良好的生物安全性和生物相容性。

研究团队与资助

该研究由北京阜外医院心血管疾病国家重点实验室的Yi-Jing Li、Xiumeng Hua等研究人员共同完成，得到了国家自然科学基金、深圳市科技创新委员会、国家高水平医院临床研究资金等项目的资助。

结论

研究团队开发的多功能纳米清除剂（NS）通过靶向清除心脏线粒体DNA（mtDNA）并抑制STING途径，显著减轻了心肌炎相关的炎症反应。在小鼠和猪模型中，NS均显示出优越的治疗效果和生物安全性，为心肌炎的临床治疗提供了新的策略和方法。这一创新性研究不仅为心肌炎的治疗提供了新的思路，也为纳米技术在心血管疾病治疗中的应用开辟了新的道路。

原文链接：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adhm.202404068