铁死亡调控过程影响神经系统退行性改变的研究进展
时间：2026-05-05 17:10:26 热度：37.1℃ 作者：网络
【综述】
铁死亡是一种独特的程序性细胞死亡（programmed cell death, PCD），其机制不同于坏死、凋亡或自噬。铁死亡由多种来源的活性氧（reactive oxygen species, ROS）引起，特别是细胞内二价铁离子的积聚，导致多不饱和脂肪酸过氧化，从而对细胞膜造成损伤。由于大脑是一个高脂化器官，且处于较活跃的能量代谢状态，因此神经系统各类细胞随着年龄的增长对积累的氧化损伤逐渐敏感，同时细胞内抗氧化酶作为铁离子代谢过程中关键酶［如谷胱甘肽过氧化物酶（glutathione peroxidase, GPX）］的有效性降低，导致神经系统内铁代谢紊乱及铁离子异常蓄积，引发神经元及神经支持细胞变性。最近的研究表明，含铁小胶质细胞在伴有神经退行性病变的铁死亡中起关键作用，铁离子积累、氧化应激和脂质过氧化是多种神经系统疾病的主要机制。这些研究表明，铁死亡调控过程中不同组成部分是治疗部分神经退行性病变的潜在靶点。
1 铁死亡概述
1.1 定义及相关特征
在过去的几十年里，几种形式的细胞死亡被分为细胞坏死和PCD。与细胞坏死不同的是，PCD具有一系列特有的分子机制和信号转导途径。铁死亡属于PCD的一种，具有PCD的特征（即由于细胞代谢和氧化还原不平衡导致脂质过氧化作用），可以通过药物等手段直接阻断或抑制脂质过氧化作用。Dixon等在2012年提出“铁死亡”这一专有名词并对其进行了系统阐述。铁死亡的形态学特征为细胞膜断裂和出泡，线粒体变小，核膜密度增高，线粒体减少或消失及线粒体外膜断裂。铁死亡的生物学特征为铁和ROS聚集，激活丝裂原活化蛋白激酶系统，通过减少胱氨酸的摄取、耗竭谷胱甘肽，抑制胱氨酸/谷氨酸反向转运体和增加还原型酰腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶，释放花生四烯酸等介质。铁死亡的免疫学特征为损伤相关分子模式释放前炎症介质，如高迁移率族蛋白B1等。
1.2 发生机制
铁死亡主要是细胞内脂质ROS生成与降解的平衡失调所致。当细胞抗氧化能力降低，脂质ROS堆积，就会引起细胞氧化性死亡，即铁死亡。铁死亡调控系统主要包括GPX4依赖的系统（溶质载体家族7成员11‑还原型谷胱甘肽‑GPX4轴）和GPX4非依赖的系统（如还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸‑铁死亡抑制蛋白1‑辅酶Q10轴和二氢叶酸还原酶‑四氢生物蝶呤‑鸟苷三磷酸环化水解酶1轴）。GPX家族有许多成员，其中GPX4在铁死亡中扮演着十分重要的角色。GPX4是脂质过氧化过程的抑制蛋白，它能够降解小分子过氧化物以及相对复杂的脂质过氧化物。目前提出的铁死亡相关发生机制假说均围绕铁离子稳态失衡展开，铁死亡受细胞内信号通路的严密调节，包括铁稳态的调节通路、RAS通路以及胱氨酸转运通路。
1.3 相关调控
铁死亡可被多种化合物诱导，虽然其发生的信号通路不同，但目前越来越多的证据表明，GPX4在活性和稳定性水平上受多种小分子化合物的调控，上游通路最终均通过直接或间接影响GPX的活性，降低细胞抗氧化能力，致使脂质过氧化反应增加，引起铁死亡的发生。RAS选择性致死小分子3等会通过共价抑制活性位点硒半胱氨酸破坏甲戊酸代谢或铁依赖的氧化应激，进而导致GPX4耗损。此外，甲羟戊酸通路可通过调节硒代半胱氨酸转运核糖核酸作用于GPX4，引起细胞的铁死亡。由于持续的氧化应激及还原型谷胱甘肽缺乏，还原型谷胱甘肽依赖的活性位点硒代半胱氨酸受损，可能通过形成脱氢丙氨酸导致GPX4的不可逆失活。铁死亡抑制蛋白‑1（ferroptosis suppressor protein 1, FSP1）是由Doll等通过基因转录技术发现的另一铁死亡过程细胞内调控的关键蛋白，FSP1通过降低泛素酮/对苯二酚生成泛素醇来抑制脂质过氧化和铁离子降解，泛素醇反过来又直接减少脂质自由基，终止脂质氧化。FSP1作为另一种铁蛋白抑制因子，最初被称为p53应答基因3，FSP1是转录因子核因子E2相关因子2、增强子结合蛋白和过氧化物酶体增殖物激活受体α的靶点。但除了转录调节外，FSP1调节氧化还原酶活性的机制及其不同的亚细胞定位如何影响其在不同生理和病理生理过程中的作用尚未有确切机制研究。FSP1对还原性底物和氧化性底物（如还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸、还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸和辅酶Q10）的混杂性表明其具有复杂的调控作用。能量和代谢应激会导致维持稳态所需系统的级联失效（如跨细胞膜的能量依赖离子梯度），最终导致细胞死亡。此外，葡萄糖耗竭导致代谢应激促进细胞ROS的产生，提示葡萄糖耗竭可能促进铁死亡。当葡萄糖耗竭时，腺苷酸活化蛋白激酶被激活，开启对抗铁离子过载的应激保护程序，包括多不饱和脂肪酸合成，而多不饱和脂肪酸是脂质过氧化驱动的铁离子中毒所必需的。
2 中枢神经系统不同细胞类型中铁死亡的参与
铁离子是大脑中最丰富的过渡金属，对包括神经递质合成、髓鞘形成和线粒体功能在内的许多细胞过程至关重要。人类出生时脑组织中铁离子含量处于较低水平，随着年龄增长，铁离子在青年至中年呈快速积累趋势，此后进入相对稳定状态。随着年龄的增长，铁离子的积累主要发生在基底节区和其他与运动功能有关的脑区。在大脑皮质中，涉及运动和认知功能以及视觉处理的区域随着年龄的增长，其铁离子含量增加最多。Reinert等研究发现，与神经元相比，新皮质少突胶质细胞铁浓度约高5倍，小胶质细胞约高3倍，星形胶质细胞约高2倍。在老年群体的大脑中，铁染色强度增加主要集中在星形胶质细胞和小胶质细胞。中枢神经铁离子代谢紊乱在各种神经退行性疾病的发病机制中具有一定的作用，其中铁离子在大脑中不同部位的异常沉积可能导致神经元和胶质细胞的变性、神经炎症及免疫细胞浸润。
2.1 非神经元细胞
2.1.1 小胶质细胞
不同类型神经细胞的铁离子超载易感性各不相同，通过对小胶质细胞、星形胶质细胞和神经元共培养的细胞体系进行测定发现，小胶质细胞最先发生铁死亡。尽管已发现神经细胞易受铁离子的影响，且小胶质细胞在疾病状态中是主要的铁离子累积细胞，但铁离子在小胶质细胞中的作用仍未被探索。近年来，越来越多的研究报道了铁死亡与小胶质细胞在神经炎症中的复杂关系。铁离子超载作为铁死亡的关键事件，对小胶质细胞具有极强的神经毒性，可引发一系列的病理事件。Ryan等证明了小胶质细胞是最容易发生铁死亡的细胞类型，且发生铁死亡的小胶质细胞对神经元活力有不良影响。Cui等发现了RAS选择性致死小分子3在神经炎症中的作用以及小胶质细胞对铁死亡的敏感性。用铁离子及RAS选择性致死小分子3刺激的小胶质细胞表达出铁中毒和谷胱甘肽代谢的显著激活，但使用铁死亡抑制剂可下调铁死亡相关分子的表达。既往研究表明，暴露于氮掺杂石墨烯量子点（nitrogen‑doped graphene quantum dot, N‑GQD）可能引发小胶质细胞内铁离子的内流，导致海马区ROS的产生和明显的神经炎症反应。小胶质细胞作为N‑GQD诱导铁死亡的评价对象，主要因为其可能是N‑GQD在中枢神经系统中受损的主要靶标。N‑GQD通过铁死亡途径在小鼠海马体引起细胞死亡、神经炎症和小胶质细胞激活。
2.1.2 星形胶质细胞
星形胶质细胞作为神经系统重要的组成细胞，与神经元的糖脂代谢稳态息息相关。研究发现ROS的主要来源烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶4在阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）小鼠及AD患者的星形胶质细胞中表达增加，引起细胞脂质过氧化反应和线粒体ROS的产生，表明通过烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶4损伤线粒体代谢，导致星形胶质细胞内发生脂质过氧化，从而促进铁死亡过程。而铁死亡抑制剂通过抑制ROS水平和激活核因子E2相关因子2/血红素加氧酶‑1信号通路减少星形胶质细胞铁死亡。通过基因富集分析则发现，AD患者的星形胶质细胞在铁死亡途径中富集，其中星形胶质细胞铁蛋白重链1和亚精胺N1‑乙酰转移酶1被鉴定为与铁死亡相关调节位点。在癫痫小鼠模型中检测到了依赖于GPX4的神经元铁死亡，可通过铁死亡抑制剂得以减轻。
2.1.3 少突胶质细胞
使用诱导多能干细胞和基因富集分析研究表明，患者衍生的少突胶质细胞能够发展到前髓鞘阶段，但随后会发生细胞死亡，GPX抑制剂能够诱导大鼠少突胶质细胞模型等铁死亡。Jhelum等发现使用螯合铜能够使铁从铁蛋白中迅速释放，从而触发铁介导的脂质过氧化以及少突胶质细胞的丧失。这与Shen等观察到的室周区域少突胶质细胞系大规模细胞死亡的情况相一致，此现象与严重的去甲基化相关。此外，Li等在自身免疫性脑脊髓炎小鼠模型中测试了铁死亡的经典生物标志物，以证实铁死亡与少突胶质细胞的丧失和脱髓鞘的关系。Shi等发现，应用肝铁素能够减少少突胶质细胞的损伤，并且通过降低二价金属离子转运蛋白1和转铁蛋白受体的表达来减轻白质损伤。此外，通过抑制小胶质细胞的铁死亡能一定程度上减少肿瘤坏死因子‑α释放从而减少突胶质细胞坏死。
2.2 神经元细胞
在一系列研究中，关于铁死亡在神经元细胞内的发生及调控得到了进一步的阐释。Zille等发现，使用经典铁死亡诱导剂Erastin在纤维肉瘤细胞和原代皮质神经元中引发的铁死亡是相似的；然而，癌细胞中铁死亡介导的细胞死亡反应更为明显。以神经退行性疾病的病理生理过程为基础，Liu等提出了新的线索，可能与铁死亡的干预和预防有关。Jin等专注于芍药酚的潜在效应，尤其是探讨其通过调节同源异型盒基因簇反义转录本/上游框移蛋白1/长链脂酰辅酶A合成酶4信号通路建立颅内出血模型以探查芍药酚在颅内出血过程中对神经元铁死亡的影响。此外，还有研究针对铁死亡是否涉及氧糖剥夺/再灌注诱导的神经元损伤，并研究了槲皮素对经氧糖剥夺/再灌注处理的神经元中铁死亡的潜在作用。另有研究显示，抑制一氧化氮合酶可能成为一种有效的治疗策略，通过增强M1型小胶质细胞的铁死亡和降低神经炎症来改善蛛网膜下隙出血后的疾病转归。Mahoney‑Sanchez等使用两种与人类多巴胺能神经元高度相关的模型，发现α‑突触核蛋白的内源水平能够影响多巴胺能神经元对铁死亡的敏感性。与此类似，Zhan等旨在探讨丹红注射液通过关键转录因子特异性AT序列结合蛋白1预防缺血后神经元铁死亡的潜在机制。值得注意的是，最近的观察研究结果强调了小胶质细胞与神经元之间的积极相互作用，为调节铁死亡提供了新的靶点。
3 铁死亡与神经系统退行性改变的关系
3.1 生理性衰老过程中的铁死亡
机体衰老过程中伴随着慢性低级别炎症，正常老化过程伴随着中枢神经系统功能的下降。衰老组织中的线粒体可能对氧化应激的易感性增高，与呼吸链相互作用的化学物质导致ROS形成，超氧阴离子（O2•−，弱氧化剂）的影响，但在衰老的机体中不一定会产生更多的ROS，因为受损的线粒体被自噬清除。
3.2 神经系统退行性改变中的铁死亡
对人体样本和动物疾病模型等研究对象中的铁代谢、氧化应激和脂质过氧化进行生化和转录组分析表明，铁死亡是导致多种神经系统疾病中细胞死亡的潜在机制，包括了AD、帕金森病（Parkinson's disease, PD）、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、亨廷顿病、多发性硬化、血管性痴呆（vascular dementia, VD）、创伤性颅脑损伤、癫痫等。本文将着重介绍AD、PD及VD的铁死亡研究进展。
3.2.1 AD
细胞内的铁离子代谢受吸收、利用、循环和储存等多重机制协同调控。当这些机制受到干扰，铁离子潴留可能发生，进而通过氧自由基的生成导致细胞、组织和器官损伤。已有大量证据显示，铁离子代谢的失衡与AD及其他神经退行性疾病的病理机制有显著关联。不同于细胞凋亡、坏死和自噬等其他细胞死亡方式，铁死亡为理解神经退行性疾病的发病机制提供了新的视角。在探讨铁与AD的相互作用时，早期研究主要关注铁与AD病理标志（如淀粉样蛋白斑块和神经纤维缠结）的共沉积，认为这一过程中铁离子可能释放氧化自由基。但近期研究显示，特别是铁依赖性细胞死亡途径的识别，提供了铁离子失调与神经退行性改变关系的新思路。一些研究表明，铁离子的积累可以促进tau和β‑淀粉样蛋白（amyloid‑β protein, Aβ）的聚集，并且这两者能进一步增强铁离子的运输过程，形成一个恶性循环，暗示铁离子超载与AD存在紧密联系。Bao等在淀粉样前体蛋白/早老素1双转基因小鼠模型及AD患者中观察到膜铁转运蛋白水平的下调。在AD中，聚集在Aβ斑块周围的小胶质细胞内发现了铁离子积累和铁蛋白表达增加。核磁共振和tau蛋白正电子发射断层显像显示了AD中铁离子积累和tau蛋白积累的关系。有研究发现，AD患者大脑在活性亚铁状态下比对照组含有更多的铁。AD中铁离子调节异常的进一步证据是，脑脊液高铁蛋白水平与轻度认知功能障碍向AD的转变有关。在载脂蛋白Eε4等位基因携带者中，认知能力下降与脑脊液铁蛋白水平升高有关。一种新假说认为，大脑铁离子的失调可能导致非功能性脑损伤的形成，因为铁离子与磷酸化tau蛋白的结合似乎先于非功能性脑损伤的形成，推测铁离子会引起蛋白质的构象改变。积累的铁离子可以促进细胞内组分的氧化损伤。随后可能出现神经炎症、膜完整性破坏，以及低密度脂蛋白受体相关蛋白1会引起Aβ的清除减少。同时铁离子超载也会损害小胶质细胞运动，导致小胶质细胞衰老和促炎表型转变。
3.2.2 VD
有数据指出，截止至2021年，全球有约1 194.6万例新发脑卒中病例。鉴于其高残疾率和病死率，该疾病对全球健康构成了沉重的负担。近年来，对于脑卒中引起神经退行性改变（如VD）与铁死亡的关联的研究日益深入。有研究揭示了VD过程中细胞坏死与铁死亡的交互机制；实验证明，抑制铁死亡相关调控分子长链脂酰辅酶A合成酶4可以促进神经功能的恢复，从而在预防层面减少缺血后的铁死亡。Bu等研究发现，铁死亡调控分子的机制和治疗应用可以进一步明确铁死亡在VD中的病理机制及治疗作用。此外，Li等对核受体共激活物4介导的铁蛋白自噬在VD中引发铁死亡的作用进行了探讨；通过对比分析VD组与健康对照组患者，鉴定出10个与铁死亡相关的差异表达基因，基于基因本体和京都基因与基因组百科全书的功能分析，这些差异表达基因主要与应对氧化应激、缺氧诱导因子‑1信号通路、铁死亡、脂质代谢以及动脉粥样硬化等过程密切相关。这些研究阐明了关于VD与铁死亡的相互关系，为未来的治疗策略提供了新的方向。
3.2.3 PD
PD常具有认知功能下降等神经功能退化的表现，但目前对于这一病理机制与大脑中铁离子累积的因果联系尚未被完全证实。脑组织中的铁离子会随着年龄的增长而积累，并与PD痴呆症相关的病理蛋白共定位。定量易感性图谱是一种对脑组织铁离子含量敏感的核磁共振技术，使用其测量脑组织铁离子可以追踪PD的早期认知改变情况，可能有助于检测早期认知变化的迹象。使用铵橙酸亚铁来处理多巴胺细胞，以模拟PD进展过程中的铁离子超载情况，随着铁剂量的增加出现了细胞凋亡。Tian等研究发现了铁重链蛋白（ferritin heavy chain 1, FTH1）能通过铁蛋白自噬来抑制PD模型小鼠的铁死亡；主要的铁储存蛋白FTH1在6‑羟基多巴胺型PD大鼠中的表达存在差异；表明在这一模型中，FTH1参与了铁离子积累和铁死亡途径。同时，神经炎症引起PD神经退行性改变，表明调节炎症相关的铁死亡过程能够作为PD的治疗靶点。
4 总 结
铁死亡不仅与脂质代谢和还原型谷胱甘肽代谢紧密相连，而且在细胞的氧化损伤、线粒体功能障碍以及能量代谢失衡过程中发挥关键作用。在过去的研究中，铁死亡的发生被认为是多种疾病的诱因之一。随着科研技术的进步，对这一机制的理解也日趋深入。对铁死亡过程中细胞内相关信号通路机制的深入探讨，不仅有助于揭示细胞在异常状态下的表观遗传调控过程，也为发掘与疾病进展相关的铁死亡早期线索提供了可能。然而，目前关于铁死亡与神经系统退行性疾病关系的研究仍处于起步阶段，随着对铁死亡机制及其在神经系统退行性病变中作用的进一步阐明，未来有望基于铁死亡的不同干预位点开发更有效的治疗策略，为神经系统退行性疾病的防治提供新的视角与思路。
国际麻醉学与复苏杂志,2026,47(3):260-267.
DOI：10.3760/cma.j.cn321761-20251223‑00625
