综述|自身免疫性胶质纤维酸性蛋白星形细胞病研究进展
时间：2025-02-08 12:10:56 热度：37.1℃ 作者：网络
摘 要 自身免疫性胶质纤维酸性蛋白星形细胞病(autoimmune glial fibrillary acidic protein astrocytopathy, GFAP-A)是一种自身免疫性炎症性中枢神经系统疾病，患病率为0.6/10万，临床表现为亚急性发作的脑膜炎、脑炎、脊髓炎或这些综合征的组合。前驱期感染的症状和体征，如发烧、头痛等，出现在约40%的患者中，30%的患者可能出现肿瘤。目前，确诊本病多依据脑脊液GFAP抗体阳性，同时需要排除中枢神经系统血管炎、中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病、中枢神经系统淋巴瘤、脑胶质瘤、脑转移瘤等疾病，这在临床实践中带来了许多挑战。本文总结了GFAP-A的临床表现、诊断和治疗，以提高对该病的认识，避免漏诊及误诊。
关键词
自身免疫性胶质纤维酸性蛋白星形细胞病；GFAP-IgG；重叠的自身免疫综合征；结核性脑膜炎；脑炎；脊髓炎
自身免疫性胶质纤维酸性蛋白星形细胞病（autoimmune glial fibrillary acidic protein astrocytopathy, GFAP-A）为一种与GFAP抗体（immunoglobulin, IgG）相关的脑膜脑炎，于2016年由美国梅奥诊所FANG等[1]首次报告，该疾病主要累及脑膜、脑实质、脊髓或视神经，对皮质类固醇激素治疗敏感。患者的典型临床表现包括发热、头痛、视力障碍、精神障碍、共济失调、运动障碍和自主神经功能障碍，在磁共振成像上的显著特征是脑室周围出现线状放射状血管增强[2-5]。GFAP-A的诊断主要依靠脑脊液中GFAP-IgG阳性，但在临床上确诊此病仍面临诸多挑战。
本文使用检索词“autoimmune glial fibrillary acidic protein astrocytopathy”“GFAP astrocytopathy”“autoimmune astrocytopathy”“glial fibrillary acidic protein antibody”，在PubMed、Web of Science、Embase以及中国知识基础设施工程（CNKI）、万方数据库、维普数据库检索2016年至2024年11月期间发表的所有中英文文章，总结GFAP-A的临床表现、诊断和治疗，以提高对该病的认识，避免漏诊及误诊。
1 病因及发病机制
GFAP-A的病因及发病机制目前尚不清楚。GFAP是星形胶质细胞中的一种中间丝蛋白，其大小介于微丝和微管之间，不仅是星形胶质细胞的生物标志物，还参与星形胶质细胞的各种生物功能，包括维持星形胶质细胞的形态稳定性、参与血脑屏障的形成以及调节突触功能。
由于GFAP是一种细胞内抗原，目前关于GFAP-IgG是否具有致病性仍存在争议。既往报告30%~60%的GFAP-A患者合并肿瘤，其中卵巢畸胎瘤最常见，其他肿瘤包括肺腺癌、B细胞淋巴瘤、胶质瘤、多发性骨髓瘤、黑色素瘤等[1-6]。梅奥诊所报告了1例患者的卵巢畸胎瘤肿瘤组织表达了GFAP，这表明神经组织的异位表达触发了免疫反应[1]。GFAP-A发病机制可能与病毒感染引起的星形胶质细胞破坏和抗原暴露引起的自身免疫过度表达有关[7]。GFAP-A病毒样前驱症状较常见，亦有报道继发于单纯疱疹病毒感染[8-9]、水痘-带状疱疹病毒感染[3]、布鲁氏菌感染[10]、Epstein-Barr病毒感染[11]。此外，有病例报告使用免疫检查点抑制剂后也可能会诱发GAFP-A[3, 12]。
先前研究表明GFAP-A最可能的发病机制是淋巴细胞、小胶质细胞、巨噬细胞及浆细胞分泌的抗体之间相互作用引发神经炎症。FLANAGAN等[2]报道，在GFAP相关的神经自身免疫过程中，除了T淋巴细胞外，免疫系统的其他炎性成分（小胶质细胞、巨噬细胞、细胞因子）也参与了疾病的发生。此外，有研究显示GFAP-A患者脑脊液中核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3（NOD-like receptor protein 3，NLRP3）炎症小体和细胞因子（IL-1β、IL-6和IL-17）水平升高，并且与疾病严重程度成正比[13]。IORIO等[14]报道软脑膜活检病理发现其有坏死性炎症过程和以CD8+淋巴细胞、巨噬细胞和多核巨细胞为特征的浸润物。LONG等[15]发现患者的脑活检显示血管周围炎症细胞浸润（淋巴细胞、单核细胞和中性粒细胞）以及小胶质细胞激活。因此，GFAP-A的发病机制可能涉及免疫系统介导的星形胶质细胞功能失调，导致细胞因子的释放、炎症细胞的招募以及免疫攻击向健康神经组织的扩散。此外，GFAP抗体的存在也可能是一个继发现象，可能存在未被发现的针对细胞膜的IgG触发了初级自身免疫事件，这一事件破坏了星形胶质细胞的功能，而GFAP自身免疫是次要现象。
2 临床特征
GFAP-A在临床并不罕见，发病率为4%~5%，通常呈急性或亚急性起病，发病中位年龄为42~52岁，范围从11个月到103岁不等。绝大多数患者在成年后发病，儿童病例约占10%，男女比例约为2∶3，没有明显的种族差异。
GFAP-A影响颅内多个部位，包括脑白质区、皮质下、丘脑、基底节区、脑干及小脑等，脊髓损伤通常累及较长的节段，颈胸段均可累及。这种疾病的典型表现是以亚急性形式出现的脑膜炎、脑炎或脊髓炎，或者是这些症状的组合。55%的患者同时出现脑膜和脑实质损伤，40%的患者脑膜及脊髓同时受累，仅有5%的患者只有脊髓受累。超过40%的患者病程中出现发热、头痛、运动障碍症状，常见表现包括意识障碍、认知障碍、精神障碍、自主神经功能障碍（主要表现为排尿困难），其他症状还包括视力障碍、反射亢进、感觉异常、共济失调、癫痫、嗜睡、痴呆等。此外，住院期间常伴有低钠血症、血栓栓塞等并发症[16-17]。近来极后区综合征（顽固性恶心、呕吐）被报道存在于的GFAP-A病例中[18-21]。
周围神经受累是GFAP-A的显著临床表现。PAUL等[22]报道，血清GFAP-IgG可能参与免疫介导的周围神经病，梅奥队列中报道GFAP-A患者的周围神经病变发生率为8%~11%[2-3]，2021年法国队列中报道的发生率为24%[5]，来自中国的队列研究报道发生率为31%，表明周围神经病在这种疾病中的认知度越来越高。患者的周围神经病主要表型为轴索神经病，并以下肢运动纤维受累为主。GFAP也可在周围神经中表达，包括无髓鞘施旺细胞和肠壁神经节内的胶质细胞，这可能是GFAP-A周围神经受累的原因[23]。
有30%的患者合并肿瘤，其中卵巢畸胎瘤最常见，其他肿瘤包括前列腺癌、结肠癌、卵巢癌、肺癌、乳腺癌、B细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤、黑色素瘤等，约 66%的肿瘤发生于神经系统症状后[1-5]。约20%的患者可伴有自身免疫性疾病，包括1型糖尿病、类风湿性关节炎、重症肌无力、溃疡性结肠炎、银屑病等[2]。
3 辅助检查
3.1 脑脊液检查 GFAP-A患者腰椎穿刺测压一般正常，部分患者可有轻度升高；90%的患者细胞数显著升高（以淋巴细胞反应为主），可持续数月；80%的患者蛋白质含量轻到中度升高；部分患者出现脑脊液葡萄糖水平下降；有10%~70%的患者脑脊液可检测到寡克隆区带。KIMURA等[24]报道患者脑脊液腺苷脱氨酶活性可升高，推测这可能是GFAP-A患者脑脊液的特征性表现。患者脑脊液特点参见表1。
表1 自身免疫性胶质纤维酸性蛋白星形细胞病的脑脊液特点Tab.1 Cerebrospinal fluid characteristics of GFAP-A
注：—，未报道。NMDAR，N⁃甲基⁃D⁃天冬氨酸受体；AQP4，水通道蛋白4；MOG，髓鞘少突胶质细胞糖蛋白。
3.2 影像学检查 GFAP-A患者多有脑和脊髓影像学异常，患者头颅和脊髓磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）显示T1WI低信号、T2FLAIR高信号，病变通常呈双侧对称分布，特征性表现为MRI增强扫描可见从侧脑室周围出发的、垂直于侧脑室的放射状线样血管周围强化，穿过脑白质而不造成明显占位效应，DWI无异常，病变也可能影响软脑膜、脑叶和脑沟等区域，表现为点状、线状、弧形和斑点状强化[5, 24, 30, 36-37]。WICKEL等[38]指出放射状血管周围强化的特征并不一定与GFAP-IgG直接相关。此外MIRIAN等[39]报道了脑干线状放射状强化的病例。KIMURA等[24]认为双侧丘脑后部T2WI和FLAIR高信号是GFAP-A的特征性表现，但其他病例报道并未提及。也有报道称患者的MRI表现可能类似于多发性硬化，包括道森手指和开环强化[40]。KIMURA等[24]报道接受单光子发射计算机断层显像（single photon emission computed tomography，SPECT）的GFAP-A患者的额叶血流均减少，由于样本量有限，无法确定其与GFAP-A的关系。有报道18F-florbetapir PET/MRI可以定量和非侵入性地评估患者的髓鞘恢复情况[41]。
在脊髓MRI上，患者表现为广泛纵向的脊髓炎，病变多位于颈、胸段，主要累及脊髓灰质，可超过3个脊髓节段，其特征性表现为MRI增强扫描可见中央管线样强化，有时可见点状、斑片状强化，也可出现软脊膜强化[2, 15, 42]。
GFAP-A的强化病灶在治疗后可能会消失，分析可能是由于该病主要病理改变是血管周围炎症，增强造影剂从受损的血管屏障渗漏引起增强的影像，治疗后血脑屏障修复，增强消失。在免疫治疗的初期，脑膜强化的快速减退，提示其可以作为早期治疗反应的指标，而脊髓病变持续存在有助于随访[31, 43]。然而，KAPADIA等[12]报道了1例应用免疫检查点抑制剂后诱发GAFP-A，其影像学表现并无经典的脑室周围放射状线样强化，激素治疗后抗体也可转阴。因此有学者指出放射状血管周围强化的特征并不一定与GFAP-IgG直接相关[38]。
3.3 神经电生理 GFAP-A患者脑电图多为非特异性改变，如表现为弥漫性慢波[24]。既往有1例儿童患者脑电图可见δ刷（弥漫慢波叠加β快活动）的报道，但成人未见报告[44]。LONG等[15]对10例患者行视觉诱发电位（visual evoked potential，VEP）监测，9例异常，表现为不同程度的视力损害，但并无视力丧失。GRAVIER-DUMONCEAU等[5]研究报告GFAP-A周围神经受损高达23.9%。LAN等[45]报告患者的肌电图提示四肢存在对称性轴索损伤。
3.4 抗体检测 GFAP-IgG在血清及脑脊液中均可检出，目前多采用细胞转染法（cell-based assay，CBA）或组织转染法（tissue-based assay，TBA） 两种方法检测。据报告脑脊液的GFAP-IgG特异度、敏感度均显著高于血清，脑脊液抗体滴度亦高于血清抗体滴度[15, 46-48]。GRAVIER-DUMONCEAU等[5]报告22例患者中11例在经治疗后脑脊液抗GFAP-IgG转阴，脑脊液的抗体滴度可能是判断预后的重要指标。此外，有报道脑脊液GFAP-IgG滴度与急性期类固醇治疗相关，因此脑脊液GFAP可能是急性期治疗效果的敏感生物标志物[39]。FLANAGAN等[2]报告的102例患者血清、脑脊液或两者均检出GFAPα-IgG，76例检测到GFAPɛ-IgG，51例检测到GFAPκ-IgG（均合并GFAPɛ-IgG阳性）。脑脊液中GFAPα-IgG敏感性和特异性最高[1, 14, 49]。
约40%的患者合并神经自身抗体，共存抗体以N-甲基-D-天冬氨酸受体（N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR）抗体为主，其次为水通道蛋白4（aquaporin 4，AQP4）抗体、谷氨酸脱羧酶65（glutamate decarboxylase 65，GAD65）抗体、髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（myelin oligodendrocyte glycoprotein，MOG）抗体、二肽基肽酶样蛋白6（dipeptidyl-peptidase-like protein 6，DPPX）抗体等 [2-3, 5, 25, 28, 36, 50-51]。同时合并GFAP-IgG和其他自身抗体的患者，若符合视神经脊髓炎谱系疾病或其他自身免疫性疾病的临床表现，GFAP-IgG是否为致病抗体，仍缺乏统一结论。
3.5 病理 GFAP-A病理学特点包括血管周围以淋巴细胞、单核细胞和中性粒细胞浸润为主的炎症反应，与血管周围放射状线样强化相一致[14-15]。免疫组化分析通常显示血管周围CD20+B淋巴细胞和CD3+、CD8+T淋巴细胞浸润，以及Virchow-Robin间隙内丰富的CD138+浆细胞。CD8+T细胞占优势可能是GFAP-A的重要病理诊断特征[52]。在一项动物研究中，SASAKI等[53]发现CD8+T细胞可以加速中枢神经系统的自身免疫。YUAN等[54]报告GFAP-IgG阳性患者病理活检结果均显示白质内有明显的以CD8+T细胞为主的淋巴细胞浸润，且以血管周围为主。在GFAP特异性的CD8+T细胞受体转基因模型中，CD8+T细胞自发渗入中枢神经系统的灰质和白质，导致中枢神经系统自身免疫的发生。
近期GUO等[55]研究GFAP-IgG阳性患者的2例尸检和9例中枢神经系统活检病理，发现在疾病亚急性或慢性阶段没有明显的星形胶质细胞损伤，但GFAP自身免疫中存在细胞毒性T细胞介导的免疫反应。通过对犬脑炎的尸检发现GFAP-A的特征是显著的脑膜脑炎伴选择性星形细胞损伤，病变组织中GFAP和AQP4缺失。这说明选择性星形细胞损伤在GFAP自身免疫的早期阶段是突出的，而在疾病的亚急性和慢性阶段是轻微或不存在的，可能是由于星形细胞具有高再生潜力。
4 诊断
目前GFAP-A的诊断标准尚未统一。诊断要点主要包括以下：①典型的临床表现包括急性或亚急性脑膜炎、脑炎或脊髓炎，或其任意组合；②典型MRI表现是放射状脑室周围强化，脊髓MRI上纵向广泛病变伴中央管强化；③脑脊液中GFAP-IgG阳性（CBA法或TBA法）；④脑活检显示小血管周围的炎症；⑤对皮质类固醇激素治疗敏感；⑥排除其他可能的疾病[46, 56]。对于血清中GFAP-IgG阳性而脑脊液中无GFAP-IgG的患者，应结合临床表现、影像特征、神经电生理特征和免疫治疗反应来指导GFAP-A的诊断[36, 57]。
5 鉴别诊断
GFAP-A的症状无特异性，因此，在诊断时需与各种病原体（单纯疱疹病毒、梅毒螺旋体、结核分枝杆菌等）导致的中枢神经系统感染、脑胶质瘤、中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病、中枢神经系统淋巴瘤、脑转移瘤、中枢神经系统血管炎等相鉴别[8, 50, 58-60]。患者头痛、发热的发生率高，脑脊液淋巴细胞增多和蛋白水平升高，与感染性脑膜炎十分相似，特别要区分结核性脑膜炎和病毒性脑炎[30, 46, 61-62]。据报道40%~65% GFAP-A在病初被误诊为结核性脑膜炎[14, 16, 24, 33]。此外，有GFAP-A合并结核性脑膜炎的病例报告[63-64]。有报道GFAP抗体阳性患者合并中枢神经系统淋巴瘤，表明GFAP-A和中枢神经系统淋巴瘤可以共存，提示遇到GFAP抗体阳性患者应除外其他疾病[59, 65]。因此，除了仔细鉴别这两种疾病外，临床医生还需要意识到它们可能共存。应注意的是，类固醇激素的使用可能使病理表现不典型，影响与中枢神经系统淋巴瘤的鉴别，因此在决定进行脑组织活检之前应尽量避免使用类固醇激素。
6 治疗及预后
GFAP-A没有一个统一的治疗方案，治疗通常参考其他自身免疫性脑炎，包括急性发作期治疗、缓解期治疗。急性期治疗方案主要为大剂量类固醇激素（甲泼尼龙500~1000 mg/d）连续静脉注射3~5 d、静脉注射免疫球蛋白和血浆置换（plasma exchange，PE）疗法[34, 66]。大约70%的患者对类固醇激素反应良好，但20%~50%的患者可能经历复发[2, 15, 25, 49, 67]，通常是在类固醇激素减量期间。因此建议类固醇激素冲击后改口服，并逐渐减量。有学者提出口服泼尼松从60 mg/d或1 mg/（kg·d）（不超过100 mg/d）开始，维持3个月，然后每月减少10 mg，直到减至10 mg/d，再逐月减少1 mg直到完全停药[49]。
若一线治疗效果欠佳，需联用免疫抑制剂（吗替麦考酚酯、他克莫司、硫唑嘌呤、环磷酰胺、利妥昔单抗）。单用类固醇激素或静脉注射免疫球蛋白治疗对广泛性脑或脊髓病变的患者以及脑脊液中GFAP抗体浓度高的患者效果较差，血浆置换或免疫抑制剂治疗在疾病早期可能更有益。对于重症患者，重复进行血浆置换治疗可有效改善预后。据报道，在第一次发作期间接受二线免疫治疗的患者的复发率和死亡率低于未接受二线免疫治疗的患者[49]。然而，有报道称对于神经症状轻微的患者，应考虑在没有免疫治疗的情况下进行仔细的随访，因为GFAP-A可能有自限性的病程[35, 68]。
7 结论
综上所述，GFAP-A是一种自身免疫性中枢神经系统疾病，临床表现多样，可累及周围神经系统，疾病早期易被误诊为结核性脑膜炎，亦可合并结核性脑膜炎、Epstein-Barr病毒感染、中枢神经系统淋巴瘤。对于表现为脑膜脑炎、脑炎、脊髓炎、视神经炎或原因不明的自主神经功能障碍的患者，应进行脑脊液GFAP-IgG检测，影像学检查发现的血管周围放射状强化、广泛纵向脊髓炎可能提示GFAP-A，因此应尽早完善头颅和脊髓增强MRI检查，并在排除其他可能的疾病后尽早开始类固醇激素治疗。此外，还应对患者进行广泛的肿瘤筛查，尤其是对卵巢肿瘤的筛查。但目前对于GFAP-A的认识仍然有限，发病机制尚不清楚，GFAP抗体是否为致病性抗体尚没有统一的定论，即便是其他抗体为阴性，也需要结合其临床表现、影像学检查甚至病理学检查进一步评估，以除外自身免疫性脑炎或视神经脊髓炎谱系疾病。当GFAP-A与其他中枢神经系统自身抗体共存时，综合考虑影像学表现可能是鉴别的关键。与GFAP-A相比，抗NMDAR脑炎的发病年龄更年轻，患者的MRI阳性结果更少，而视神经脊髓炎谱系障碍倾向于累及脊髓，视神经脊髓炎谱系疾病典型MRI增强表现是点状或“云雾状”，而GFAP-A脊髓水肿和肿胀更为普遍[69-70]。目前GFAP-A没有统一的诊断标准，缺乏评估复发风险和预后影响因素的综合评估体系，需要开展更多大样本的临床和基础研究，以便深化临床医师对该疾病的理解。
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【引用格式】江佳佳，王文暄，杨伊，等. 自身免疫性胶质纤维酸性蛋白星形细胞病研究进展[J]. 中国神经精神疾病杂志，2024，50（12）：753-759.
【Cite this article】JIANG J J,WANG W X,YANG Y,et al.Research progress on autoimmune glial fibrillary acidic protein astrocytopathy[J]. Chin J Nervous Mental Dis，2024，50(12）：753-759
DOI：10.3969/j.issn.1002-0152.2024.12.009
