玫瑰痤疮是一种以神经免疫紊乱、血管功能失调为基本发病机制的面部炎症性皮肤病，主要累及面部中央区隆突部位，包括脸颊、鼻部、下颏和前额，主要表现为面部中央区阵发性潮红、持续性红斑、丘疹、脓疱、毛细血管扩张等。玫瑰痤疮的患病率在不同国家之间差异很大，据报道患病率从不足1%到22%不等，我国的流行病学研究表明，玫瑰痤疮在中国的患病率约为3.48%。

该病最常累及的人群是30~50岁的女性，造成患者容貌受累，严重影响患者生活质量及心理健康。近年来，玫瑰痤疮治疗指南和专家共识提供了多种治疗选择，包括局部疗法、口服疗法、光电治疗、皮肤护理和生活方式管理。

系统性药物治疗

1、抗生素类： 

四环素类：多项研究表明，多西环素、米诺环素等四环素类药物具有免疫调节特性，基于这些抗炎作用，四环素类药物已被广泛应用于玫瑰痤疮的临床治疗。口服多西环素40mg的亚抗菌剂量(SDD)在系统性药物治疗中具有最强的证据和疗效，用于治疗玫瑰痤疮的丘疹脓疱，并且是唯一获得美国食品和药物管理局(FDA)批准的用于治疗玫瑰痤疮炎症性病变的口服药物。与多西环素常规剂量100mg相比，SDD的疗效相似，胃肠道不良副作用较少。

而对于四环素类药物治疗玫瑰痤疮的可能机制，目前科学界尚没有统一的定论。有研究表明， 四环素类药物可通过干扰钙依赖的微管组装来抑制炎症期间的白细胞移动，并通过阻断母细胞转化来抑制淋巴细胞的增殖；抑制细胞膜成分中花生四烯酸(AA)的产生，进而减少由AA衍生的促炎介质的产生。四环素类药物能抑制由激活的中性粒细胞分泌的基质金属蛋白酶(MMPs)介导的蛋白质水解作用。体内外研究均证明了其对胶原酶-3(MMP-13)、胶原酶-2(MMP-8)、胶原酶-1(MMP-1)、明胶酶A(MMP-2)、明胶酶B(MMP-9)和巨噬细胞金属弹性蛋白酶(MMP-12)的抑制作用。

四环素类药物可抑制明胶酶A和B，这些酶可分解毛细血管基底膜，有助于维持毛细血管壁的完整性，减少对血管扩张刺激的敏感性，防止毛细血管渗漏，改善结缔组织的完整性，并下调协助玫瑰痤疮相关的红斑和炎症的细胞因子(例如TNF-α和IL-1β)。四环素类药物还被证实能通过抑制MMPs来阻碍血管生成，这可能影响血管生成期间内皮细胞的迁移。四环素类药物可能抑制一氧化氮(NO)合酶，这在治疗玫瑰痤疮中可能是有益的，因为过量的NO会促进血管扩张和抑制细胞外基质的合成。

阿奇霉素： 阿奇霉素属大环内酯类抗生素，中国玫瑰痤疮诊疗指南将其列为玫瑰痤疮二线临床用药，在难治性或对四环素类有禁忌的玫瑰痤疮患者中有较肯定的疗效。阿奇霉素主要用于改善玫瑰痤疮的丘疹脓疱。

2、异维A酸： 

口服异维A酸被美国FDA和欧洲药品管理局批准用于治疗痤疮。然而它对玫瑰痤疮的超说明书使用可以追溯到1980年代。异维A酸在玫瑰痤疮中的作用机制通常被认为是其与毛囊皮脂腺单位和Toll样受体2表达下调相关，不良反应可能包括皮肤干燥，黏膜、眼睛干涩，瘙痒，皮炎，肌痛，肝酶、胆固醇和甘油三酯水平升高，对皮肤和黏膜(包括眼睛)的干燥影响可能是提倡对玫瑰痤疮患者使用较低剂量的异维A酸的原因之一，特别是部分玫瑰痤疮患者伴有皮肤刺痛、刺激和灼热。

同时对于增生肥大型玫瑰痤疮，异维A酸在早期鼻部丘疹、脓疱及鼻翼肥厚的患者中具有明确的改善效果，但这一作用通常需要的治疗时间较长(>6个月)，必要时可以考虑给予较大剂量(常见10mg/次，每天3次)。综上所述，异维A酸可改善玫瑰痤疮的丘疹脓疱和面中部肥大增生的症状。

3、羟氯喹： 

羟氯喹是一种广泛使用的抗疟疾和抗风湿药物，也被用于治疗各种皮肤疾病，因为它能抑制肥大细胞(MCs)、血管生成，并保护皮肤免受紫外线(UVB)的伤害。羟氯喹可改善玫瑰痤疮的红斑。

4、肾上腺素受体阻滞剂： 

卡维地洛是一种α1、β1和β2拮抗剂，卡维地洛的使用于2011年首次报道用于难治性阵发性潮红和持续性红斑的患者，之后在世界范围内被一些指南和共识推荐用于治 疗玫瑰痤疮的潮红和持续性红斑。该机制被认为通过阻断β2-肾上腺素能受体来收缩小动脉中的平滑肌，从而改善难治性面部潮红和持续性红斑。卡维地洛可尝试用于 改善玫瑰痤疮的红斑、潮红及灼热。

5、抗焦虑药物： 

先前的研究表明，玫瑰痤疮会增加抑郁和焦虑的风险，而心理因素，如压力、焦虑、过度羞耻以及继发于容易脸红的社交焦虑，反过来会加剧潮红并加剧玫瑰痤疮进展。帕罗西汀是一种有效的选择性5-羟色胺(5-HT)再摄取抑制剂，目前已被批准用于治疗抑郁症、强迫症和社交恐惧症，而5-HT的摄取和受体的变化与血管的扩张和收缩密切相关。

6、加巴喷丁、普瑞巴林： 

加巴喷丁和普瑞巴林均为抗癫痫药物，常用于神经性疼痛的临床治疗。有研究表明，二者可能有益于以感觉障碍为突出症状的玫瑰痤疮患者，如区域性疼痛、与红斑不成比例的灼热感、神经性瘙痒等。加巴喷丁和普瑞巴林可改善玫瑰痤疮的红斑、潮红和烧灼感。

7、JAK抑制剂： 

JAK-STAT信号通路是机体重要的炎症相关信号通路，JAK抑制剂已被应用于类风湿关节炎、银屑病、恶性肿瘤、炎症性肠病等多种疾病，近期有报道发现，JAK1抑制剂阿布罗替尼对类固醇诱导的玫瑰痤疮具有良好疗效，显著改善面部红斑，未观察到不良反应发生，系统使用JAK抑制剂可能是改善玫瑰痤疮症状的潜在治疗方案。

8、白细胞介素-17(IL⁃17)抑制剂： 

有研究阐述了IL-17在丘疹脓疱型玫瑰痤疮中的作用，发现IL-17与毛囊蠕形螨、血管生成、毛细血管扩张、炎症和脓疱密切相关。尽管IL-17抑制剂治疗费用昂贵，但这些药物可用于治疗严重和难治性丘疹脓疱型玫瑰痤疮。

外用药物

1、抗炎/抗菌药物： 

甲硝唑：甲硝唑减轻玫瑰痤疮炎症的机制尚未完全明确，有研究表明局部使用甲硝唑制剂能有效治疗炎症性丘疹脓疱，并且与安慰剂相比具有显著性(P<0.05)。与安慰剂相比，甲硝唑显著降低了玫瑰痤疮患者的红斑评分，但毛细血管扩张的程度无显著改变。局部应用甲硝唑被开发出来，以试图规避长期口服抗生素所带来的问题。传统上，甲硝唑与多西环素联合使用以实现炎症症状的缓解，然后作为维持治疗(在逐渐减少多西环素后)使用，以降低复发率。外用甲硝唑无论是凝胶、乳膏还是洗剂，耐受性都很好，外用甲硝唑最常见的不良反应为刺痛或干燥。

壬二酸： 与甲硝唑类似，壬二酸能改善丘疹和脓疱，还可能减轻红斑。壬二酸对玫瑰痤疮的作用机制尚不完全清楚。研究发现壬二酸通过抑制活性氧物质(ROS)和通过抑制激肽释放酶-5来减轻皮肤的炎症反应和氧化应激。另一种潜在作用机制是，壬二酸通过激活过氧化物酶体增殖物活化受体γ来调控炎症反应。壬二酸能有效地改善玫瑰痤疮的丘疹脓疱与红斑的严重程度，甲硝唑与壬二酸均是丘疹脓疱型玫瑰痤疮一线外用治疗的合理选择。

米诺环素：米诺环素泡沫是一种新型药物制剂，最初用于治疗中至重度寻常痤疮。一项为期12周的前瞻性双盲研究纳入了270例患者，结果显示3%外用米诺环素凝胶可使丘疹脓疱型玫瑰痤疮患者获益，其炎症性病变显著减少。

伊维菌素：首个体内实验研究表明蠕形螨可能参与玫瑰痤疮发生发展，尽管这些螨虫是正常皮肤微生物群的一部分，但玫瑰痤疮患者的蠕形螨密度增加。最近的研究表明，蠕形螨能够通过下调Toll样受体-2(TLR-2)反应来促进其生存；相反，当蠕形螨数量增加时，会激活TLR-2途径的免疫反应，这导致促炎介质的释放，引起炎症反应，因此局部伊维菌素在轻度至重度丘疹脓疱型玫瑰痤疮中的使用被广泛推广。

氯菊酯：氯菊酯一般指苄氯菊酯，主要用作杀虫剂，其外用制剂被发现可能有益于玫瑰痤疮的缓解与治疗。一项纳入35例有效患者的临床试验观察了2.5%氯菊酯外用制剂与安慰剂对于丘疹型玫瑰痤疮的疗效对比，结果发现外用2.5%氯菊酯制剂疗效显著优于安慰剂，可有效减轻患者丘疹红斑，降低灼热感、刺痛感、瘙痒感及皮肤干燥程度(P<0.05)，同时发现实验组面部蠕形螨密度显著降低(P<0.001)，药物不良反应评估表明外用2.5%氯菊酯制剂有良好的安全性。

过氧化苯甲酰、克林霉素、阿奇霉素： 一项纳入788名中至重度玫瑰痤疮患者的临床试验表明，一种新型过氧化苯甲酰乳膏(E-BPO，5%)用于玫瑰痤疮治疗疗效确切，且耐受性良好。一项为期12周的研究采用0.3%、1%克林霉素凝胶与载体对照，发现克林霉素凝胶组与载体组疗效并没有明显差异，提示其对玫瑰痤疮可能没有内在的抗炎活性；也有临床研究表明，外用克林霉素洗剂治疗玫瑰痤疮与口服四环素疗效相当，对于脓疱疗效较好。临床尚未应用阿奇霉素外用制剂，有研究制备了2%阿奇霉素外用制剂，应用于玫瑰痤疮并未取得良好疗效，且部分患者出现短暂刺激等不良反应。

2、血管收缩剂：

外用甲硝唑、外用壬二酸和口服多西环素可减轻与血管炎症相关的红斑；然而它们对永久性扩张浅血管引起的背景红斑的影响可以忽略不计。相反，α-肾上腺素能受体激动剂可促进血管收缩，但对丘疹脓疱没有影响。

溴莫尼定：酒石酸溴莫尼定是一种治疗开角型青光眼的血管收缩性α2肾上腺素能受体激动剂，已用于治疗玫瑰痤疮相关面部红斑，2013年，美国FDA批准0.33%溴莫尼定凝胶用于治疗玫瑰痤疮持续性(非暂时性)面部红斑，该药物外用时的疗效得到了II期和III期随机临床试验结果的支持，研究发现每日1次，可有效减轻红斑且未发现停药后反跳性红斑或炎症性病变加重，不良反应较轻微，包括局部刺激、灼热、皮肤干燥、瘙痒和红斑。

羟甲基唑啉：盐酸羟甲基唑啉是一种具有拟交感神经特性的咪唑衍生物，是一种具有强效血管收缩特性的α1A激动剂。2017年美国FDA批准了1%羟甲唑啉乳膏用于缓解成人玫瑰痤疮持续性面部红斑，一项3期、多中心、双盲研究评估了局部羟甲唑啉在中度至重度玫瑰痤疮患者中的疗效和安全性，其结果显示局部外用羟甲唑啉能有效减轻面部红斑和潮红症状，羟甲唑啉的潜在副作用包括涂抹部位皮炎、炎症性玫瑰痤疮皮损加重、疼痛、瘙痒和红斑。

氨甲环酸：氨甲环酸又名传明酸，临床一般用作抗纤溶药。因其具有抗变态反应、抗炎作用，近年来被用于玫瑰痤疮的临床治疗。有临床试验表明，外用氨甲环酸溶液(100mg/mL)湿敷可有效改善IGA评分，减轻玫瑰痤疮患者红斑及毛细血管扩张，同时表明外用氨甲环酸具有良好的安全性及耐受性。

采用微针联合氨甲环酸溶液治疗红斑型毛细血管扩张型玫瑰痤疮，与对照组(染料激光治疗)相比，实验组总有效率高，红斑改善显著， 疼痛评分降低，角质层含水量增多，总不良反应及复发率降低。研究表明，氨甲环酸可以显著改善玫瑰痤疮小鼠的皮肤红斑，下调IL-6、TNF-α及MMP-9表达，降低先天免疫基因和中性粒细胞相关基因的表达，调节皮肤病变部位CD4+T细胞浸润，下调CD31+细胞数量及VEGF表达水平，抑制血管生成。

钙调磷酸酶抑制剂：外用钙调磷酸酶抑制剂临床代表药物为他克莫司和吡美莫司，通过抑制Th1、Th2细胞因子释放(INF-γ、IL-2、IL-8、IL-10等)及肥大细胞脱颗粒，抑制TNF-α产生及促炎因子的释放。钙调磷酸酶抑制剂应用于玫瑰痤疮治疗常与其他药物联用，如一项纳入74例玫瑰痤疮患者的临床研究表明，外用他克莫司联合口服盐酸 米诺环素相比于单独口服盐酸米诺环素，灼热、瘙痒积分降低，红斑积分降低，总不良反应发生率降 低。

此外，外用钙调磷酸酶抑制剂与红蓝光、强脉冲光及光动力疗法联用均对治疗有一定的辅助改善作用。外用钙调磷酸酶抑制剂主要改善红斑毛细血管扩张型玫瑰痤疮症状，对于丘疹脓疱型玫瑰痤疮效果欠佳。有文献报道，长期使用他克莫司或吡美莫司(4个月以上)可诱导出现玫瑰痤疮样皮炎，因此临床应谨慎使用钙调磷酸酶抑制剂治疗玫瑰痤疮。

皮下注射药物

肉毒杆菌毒素(BTX)是一种来源于肉毒杆菌的神经毒素，在神经肌肉接头处发挥作用，裂解神经元膜内表面的对接蛋白[(25kU突触体相关蛋白(SNAP-25)]，抑制囊泡融合和乙酰胆碱的释放，从而引起暂时的化学去神经支配。BTX通过抑制乙酰胆碱和神经肽的释放来调节神经血管功能，同时，它可以抑制肥大细胞脱颗粒、下调TRPV1，从而改善玫瑰痤疮患者的潮红、红斑和毛细血管扩张。因此，BTX治疗玫瑰痤疮的适应证是难治性阵发性潮红、中度至重度持续性面部红斑和对常规治疗无反应的玫瑰痤疮。

一项Meta分析共纳入22项研究，结果表明BTX无论是单独使用还是与其他治疗玫瑰痤疮方案联合使用，都能有效满足医生和患者的需求，改善患者的临床表现，尤其是难治性玫瑰痤疮引起的潮红患者，大大减轻了疾病的影响。其注射的效果一般在3d后逐渐起效，起效时间因人而异。注射后2周疗效最大化。术后2周随访时如疗效不理想，可视情况给予补充治疗。强脉冲光(IPL)和脉冲染料激光(PDL)均可用于改善玫瑰痤疮引起的红斑和毛细血管扩张，BTX联合使用可提高疗效。为避免加速局部肉毒杆菌毒素扩散的热效应，光电处理后可对皮肤进行充分冷却，然后BTX，或者在注射后至少2周进行光电治疗。

有严重病变的患者，如丘疹脓疱或炎症反应，应考虑全身用药以快速控制炎症，炎症控制后使用BTX改善红斑和潮红。BTX治疗玫瑰痤疮的疗效维持约3~6个月。医生应在注射后2周、1个月、3个月和6个月进行随访。如果在随访过程中观察到复发，可以再次进行BTX治疗，一般来说，1~3次的治疗可以达到相对稳定的效果。

总结

综上所述，我们不难看出，玫瑰痤疮的治疗仍面临挑战，需要更精确的治疗模式。基于表型的诊断和分类方法为个体化治疗提供了新的视角，有助于为不同类型的玫瑰痤疮患者提供更精确的治疗方案。未来基于表型方法的大规模临床研究是非常必要的，以进一步优化和个性化治疗策略，提高治疗效果，并减少减少疾病复发。

参考文献：

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2.中华医学会皮肤性病学分会玫瑰痤疮研究中心, 中国医师协会皮肤科医师分会玫瑰痤疮专业委员会.中国玫瑰痤疮诊疗指南(2021版)[J]. 中华皮肤科杂志,2021, 54(4): 279⁃288.

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4.其他文献略。