食欲素（Orexin）神经元系统广泛分布于大脑，参与睡眠调节、摄食行为以及对奖赏刺激的动机调控，尤其是在药物成瘾中的作用备受关注。然而，关于食欲素信号通路相关基因与人类行为表型之间的遗传关联研究相对较少。本研究旨在探讨27个与食欲素信号通路相关的基因与多种行为表型之间的关联，重点关注外部化行为（Externalizing），即与奖赏寻求、动机和行为调控相关的一系列行为和障碍。此外，研究还分析了酒精消费、问题性酒精使用、日间嗜睡、失眠、每日吸烟量、吸烟起始和体重指数（BMI）等表型。

研究采用全基因组关联研究（GWAS）数据，分析了来自多个大型队列的汇总统计量。外部化行为的遗传数据来自一项多变量GWAS，涵盖了注意力缺陷多动障碍（ADHD）、问题性酒精使用、大麻使用、性行为风险等表型，样本量约为150万人。酒精消费和问题性酒精使用的数据分别来自GSCAN和Million Veterans Program（MVP）的GWAS汇总统计量，样本量分别为75万和43.5万。日间嗜睡和失眠的数据来自英国生物银行（UK Biobank），样本量分别为45.2万和45.3万。吸烟相关表型的数据来自GSCAN II研究，样本量分别为32.6万（每日吸烟量）和80.5万（吸烟起始）。BMI的数据来自两项大规模GWAS汇总分析，样本量达70万。

基因集分析采用COMBAT方法，测试了27个食欲素相关基因及其功能子集与各表型的关联。结果显示，完整的27个基因集与外部化行为、酒精消费、失眠、每日吸烟量、吸烟起始和BMI显著相关。功能子集中，除了OXR2/HCRTR2子集外，所有子集均与外部化行为显著相关。BMI与所有基因子集均显著相关。此外，“已验证的PPOX/HCRT调控因子”和“PPOX/HCRT上调”子集与酒精消费显著相关。问题性酒精使用仅与“PPOX/HCRT下调”子集相关，而日间嗜睡仅与“OXR2/HCRTR2”子集相关。

个体基因分析显示，8个基因与外部化行为显著相关，12个基因与BMI相关，7个基因与吸烟起始相关，3个基因与酒精消费相关，2个基因与问题性酒精使用相关。其中，TNF基因与外部化行为、酒精消费、问题性酒精使用和BMI均显著相关，表明其在食欲素信号调控中的重要作用。BHLHE41和LDB2基因也与外部化行为和酒精相关表型显著相关，提示这些基因在行为调控中的潜在作用。

研究结果表明，食欲素信号通路相关基因在人类行为调控中发挥重要作用，尤其是在外部化行为和物质使用相关表型中。这些发现与动物研究中的结果一致，进一步支持了食欲素信号通路作为治疗多种行为障碍的潜在靶点。未来的研究应进一步探讨这些基因在特定行为调控中的具体机制，并考虑性别和年龄的调节作用。

文献出处：
Aliev F, De Sa Nogueira D, Aston-Jones G, Dick DM. (2025). Genetic associations between orexin genes and phenotypes related to behavioral regulation in humans, including substance use. *Molecular Psychiatry*, https://doi.org/10.1038/s41380-025-02895-4