肺癌是我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，非小细胞肺癌（NSCLC）则是肺癌的主要病理类型，占 85% 左右。近年来新辅助/辅助靶向治疗、免疫治疗的出现，为肺癌患者的长期高质量生存带来了新希望，对肺癌患者进行分子检测可以更好的预测预后、指导个体化精准治疗，降低复发风险、延长生存期。随着精准医学的不断发展，以及遗传肿瘤理念的推进，基因检测在肺癌患者管理中的作用与日俱增。

针对基因检测在少见类型肺癌患者中的价值，小编整理了几个问题：1.肺鳞癌患者，为什么要关注基因检测？2.肺肉瘤样癌患者，为什么要关注基因检测？3.肺大细胞神经内分泌癌，为什么要关注基因检测？4.肺浸润性黏液腺癌，为什么要关注基因检测？5.肺涎腺型肿瘤，为什么要关注基因检测？

本期的【绘真有约·大咖答疑】非常荣幸邀请到了潍坊市中医院——陈鹏教授，针对上述问题做了简要解答。

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1.肺鳞癌患者，为什么要关注基因检测？

陈鹏教授：

在非小细胞肺癌（NSCLC）的领域中，肺鳞癌作为其中一个亚型，占比约 25%-30%。当下，国内外临床指南在肺癌检测指标上，并未对肺鳞癌和肺腺癌加以区分，这使得符合条件的NSCLC患者在检测到相关基因变异后，均可运用针对性的靶向药物治疗，且若靶向药物被医保覆盖，肺鳞癌患者也能与肺腺癌患者一样享受医保报销政策。

然而，客观来说，肺鳞癌的基因突变图谱与肺腺癌确实存在明显差异。虽然鳞癌患者EGFR、ALK等驱动基因突变率仅 10% 左右。但这并不能完全否定鳞癌基因检测的意义，因为对于突变阳性的鳞癌患者来说，靶向治疗仍是首选方案。毕竟，靶向治疗所带来的获益好，且安全性高、副作用小。

另外一点，国内有研究指出，肺鳞癌患者往往表现出PD-L1蛋白表达，超过一半的患者提示免疫治疗具有良好疗效，强调了PD-L1蛋白表达在肺鳞癌患者中的地位，这其实也填补了靶向治疗的不足。从目前CSCO指南来看，无论是一线还是二线治疗，肺鳞癌免疫治疗已成为不可或缺的重要治疗手段。从侧面反映出分子检测的重要性，只有通过精准的分子检测，明确患者的分子异常状态，才能为其量身定制最适宜的治疗方案，在肺癌治疗的复杂战场上赢得更多生机与希望，最大程度地提高患者的生存质量和生存期。

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2.肺肉瘤样癌患者，为什么要关注基因检测？

陈鹏教授：

肺肉瘤样癌（PSC）是一种含有肉瘤样成分或肉瘤样分化的非小细胞肺癌（NSCLC）。根据2021版WHO胸部肿瘤分类，它又进一步分为五种恶性程度很高的亚型：如，多形性癌（PC）、梭形细胞癌（SCC）、巨细胞癌（GCC）、癌肉瘤（CaS）和肺母细胞瘤（PB）。即便肉瘤样癌的亚型众多，它在所有肺部肿瘤中的比例也不足 1%。肺肉瘤样癌相较其他类型的NSCLC生物学行为更具侵袭性，极易转移，且早期手术后复发率较高，传统化疗方案对于患者疗效有限。

近年来，基于分子突变的精准治疗为肉瘤样癌患者带来获益希望。有研究在肺肉瘤样癌中总结，最常的突变是TP53（74%）、MET（23%）、EGFR（19%）、KRAS（19%）和NF1（19%）基因，均有相关的靶向药物治疗指导。这里值得说明的有两点：第一点，2024版非小细胞肺癌分子病理检测临床实践指南提到，MET第 14 号外显子跳跃突变更易发生于肺肉瘤样癌患者中，发生率可高达22%，这部分患者能匹配到赛沃替尼、卡马替尼等多个高证据等级用药，尤为值得关注；第二点是，有研究统计，PD-L1蛋白在PSC患者中表达率非常高，中位PD-L1表达率为 70%，为高表达；加上较高的肿瘤突变负荷（TMB）水平和白细胞分数，提示PSC病灶存在T细胞浸润的炎性微环境。因此，靶向治疗之余，免疫治疗在肺肉瘤样癌患者中的应用疗效也值得期待。

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3.肺大细胞神经内分泌癌，为什么要关注基因检测？

陈鹏教授：

肺大细胞神经内分泌癌（LCNEC）相对罕见，约占所有肺部肿瘤的 3％，伴有高级别神经内分泌肿瘤特征，与小细胞神经内分泌肿瘤的生物学行为相似，呈高度侵袭性，且治疗方案相对有限。

《中国抗癌协会神经内分泌肿瘤诊治指南》明确指出，对于转移性高级别大细胞神经内分泌癌，一线化疗推荐EP（依托泊苷+顺铂）或EC（依托泊苷+卡铂）方案，进展后的二线治疗推荐伊立替康/拓扑替康等多种化疗方案。

事实上，大细胞神经内分泌癌也可能找到靶向治疗的靶点，如国内研究数据显示，约 1%-2% 的EGFR突变，1% 的BRAF突变，和 4%-24% 的KRAS基因突变，并且有多篇靶向治疗的成功案例！《大细胞神经内分泌癌诊治重庆专家共识》明确建议大细胞神经内分泌癌患者的基因检测选择NGS，即高通量测序。高频出现的RB1和TP53基因突变，也可能为患者的诊断提供一些辅助。

在免疫治疗方面，大细胞神经内分泌癌的肿瘤病灶其实富含基因突变，往往伴随高肿瘤突变负荷，也就是TMB-H，这也是CSCO神经内分泌癌指南推荐的检测指标。数据也显示，这个癌症的PD-L1阳性率比较高，并且不论前线还是后线接受免疫治疗均显示良好的临床获益。共识提到，目前少量研究表明PD-1和PD-L1在LCNEC中呈高表达，TMB较高，提示LCNEC患者可从免疫治疗中获益。

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4.肺浸润性黏液腺癌，为什么要关注基因检测？

陈鹏教授：

谈到浸润性黏液腺癌（IMA），其实他是肺腺癌的一种特殊亚型，发病率占全部肺腺癌的 2%-10%。具有相对独特的预后、影像学及分子学特征。例如，典型肿瘤细胞表现为细胞呈杯状或柱状，并富含卵胞浆内黏蛋白，生存预后较差。浸润性黏液腺癌的治疗方案与其他腺癌相似，外科手术是首选治疗方法，铂类为主的化疗效果不明显，这时，通过基因检测明确分子变异就是比较重要的策略！

美国丹娜-法伯癌症研究所的最新研究显示，超半数的浸润性黏液腺癌患者都携带KRAS基因突变，NRG1重排以及ALK重排也相对其他腺癌较为常见，这为索托雷塞、泽妥珠单抗以及ALK抑制剂等靶向药物提供指导。然而，其他腺癌关注的EGFR和BRAF、MET和TP53突变的发生率较低。尽管EGFR突变少见于浸润性黏液腺癌，但对于检出EGFR突变的患者，EGFR-TKI仍然是其一线的靶向治疗方案。研究还表明，在浸润性黏液腺癌患者中，PD-L1的阳性率较低，可能仅有 10% 左右。

在预后评估上，多项研究表明，浸润性黏液腺癌病理亚型与不良预后有关，不同表现类型的患者之间也存在预后差异，但由于其较低的发病率，具体的结论仍需要通过大样本量的队列研究做进一步的分析。

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5.肺涎腺型肿瘤，为什么要关注基因检测？

陈鹏教授：

起源于肺部的涎腺型肿瘤整体发生率仅有千分之二左右。在2021版《WHO 胸部肿瘤分类》中，它属于“肺上皮性肿瘤”，并且包括：多形性腺瘤、腺样囊性癌、上皮－肌上皮癌、黏液表皮样癌、透明细胞癌、肌上皮瘤/癌等七个亚型。对于他们而言，分子检测的意义不仅在于治疗指导，还可以是辅助病理诊断和鉴别诊断！例如，《肺癌小活检标本病理诊断规范专家共识》中提到，肺部涎腺型肿瘤免疫组织化学表型与发生于其他部位的涎腺型肿瘤相同，通过免疫组织化学可起到鉴别诊断的作用。此外，分子检测已成为肺涎腺型肿瘤诊断的重要手段，对于形态学诊断存在困难的病例，应注意节约组织标本，留存足够的标本采用分子检测（MAML2或MYB融合基因）有助于诊断。

有研究表明，目前已经确认多种涎腺型肿瘤分型的基因重排，如腺样囊性癌的MYB或MYBL1重排，黏液表皮样癌的MAML2重排，多形性腺瘤的CTNNB1-PLAG1重排，以及肌上皮癌的EWSR1或FUS基因重排等。虽然，这些分子变异有助于这些肿瘤的辅助诊断，但当下还没有针对性的分子治疗的靶向药物。所以，从基因检测角度来说，如若患者实现病理确诊，还是需要检测更多地治疗指标，用于更广泛的治疗探索！