锰离子（Mn²⁺）是一种免疫激活剂，可增强cGAS和STING蛋白的激活。而STING信号激活和随后的免疫反应主要与内质网（ER）有关。因此，在亚细胞区室中Mn²⁺靶向ER将促进STING信号通路的激活。

有鉴于此，西湖大学邱娜莎和浙江大学申有青教授等人报告了通过Mn²⁺与两性离子聚合物聚[2-（N-氧化物-N，N-二甲氨基）甲基丙烯酸乙酯]（OPDMA）络合来设计ER靶向的锰基纳米复合物（NC）。Mn/OPDMA纳米复合物（Mn/OPDMA NCs）可为肿瘤积聚维持长时间的血液循环，并引发吸附介导的细胞外渗和深度肿瘤穿透。值得注意的是，在肿瘤相关巨噬细胞中，Mn/OPDMA NC可以优先转移到其ER，显著增强cGAS STING通路激活，促进肿瘤相关巨噬细胞极化和IFN-β分泌。与游离Mn²⁺相比，Mn/OPDMA NCs降低了全身毒性，增加了肿瘤中的Mn含量，并促进了细胞内部化和ER转运，有效激活了STING途径，导致巨噬细胞复极、DC成熟，从而在结肠癌和肝细胞癌症模型中具有强大的抗肿瘤效力。这项研究为癌症免疫疗法提供了一种有效的金属离子输送策略。相关工作以“Endoplasmic Reticulum-Targeted Polymer-Manganese Nanocomplexes for Tumor Immunotherapy”为题发表在ACS Nano。

【文章要点】

在之前的工作中，作者报道了基于叔胺氧化物的聚合物，聚[2-（N-氧化物-N，N-二（m）乙氨基）甲基丙烯酸乙酯]，OPDE（M）A。（Nature Biomedical Engineering (2021), 5 (9), 1019-1037）。这一两性离子聚合物对蛋白质具有防污性能，但可以结合细胞膜，延长血液循环并触发快速细胞内化。此外，一旦内化到细胞质中，OPDE（M）A可优先积聚在ER中。因此，作者推测OPDMA可能将Mn²⁺传递到ER，从而增强其cGAS STING激活和免疫治疗效果。幸运的是，在本研究中，作者就发现OPDMA可与Mn²⁺配位形成纳米复合物（Mn/OPDMA NCs）（图1）。

图1 Mn/OPDMA NCs

由于上述NC足够稳定，可以降低Mn²⁺毒性，在血液中循环并在肿瘤部位积聚以进行亚细胞递送，同时在ER中释放Mn²⁺以触发cGAS/STING通路，从而促进肿瘤相关巨噬细胞（TAM）的极化并增强抗肿瘤免疫反应（图2）。在小鼠结肠癌和肝细胞癌症模型中，与游离Mn²⁺治疗的小鼠相比，静脉注射Mn/OPDMA NCs有效地重塑了肿瘤免疫微环境，大大延缓了肿瘤生长2.4至5倍，并延长了小鼠的存活率。本研究展现了Mn²⁺的ER靶向递送能力，实现了强大的STING激活，从而在没有游离Mn²⁺毒性的情况下实现了有效的全身肿瘤抑制。

图2 cGAS/STING活化示意图

原文链接：

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.4c17279?articleRef=control