梳理那些可能会诱发肝细胞癌变的中成药（上）
时间：2026-05-05 13:04:48 热度：37.1℃ 作者：网络
中成药（CPM）作为商品化的中药制剂，泛指在中医药理论指导下，以中药材为原料，为防治不同疾病的需要，按规定处方和标准将其加工制成一定剂型的商品。
CPM作为我国传统医学常用的辅助形式，与汤药相比，具有便于携带和服用、不受某一医师或地域限制而更加容易购买，尤对需较长时间服药的慢性病患者，更利于坚持治疗的优势。
因CPM被临床反复验证，疗效公认、剂型固定、重复性好、治疗干扰因素较少，方便患者自行选择非处方中成药进行自我调理，且不良反应相对较小，价格较低廉，故备受广大患者青睐。
CPM的常用剂型主要有丸、散、膏、丹四大类，其中丸剂是以药材细粉或提取物加适宜的黏合剂或其他辅料制成的球形或类球形制剂，分为蜜丸、水蜜丸、水丸、糊丸、蜡丸和浓缩丸等类型，临床最为常用。
但易被人们忽略的是，CPM和其他常用药品一样，应用中亦会有不良反应的发生。因服用者大多病情绵延，需用时间颇为长久，其间在一些特殊个体或易感者不仅可罹发药物性肝损害（DILI），甚至某些药物还有发生肝细胞癌变（HCC）的可能[1,2]。
DILI是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂、中草药和膳食补充剂（HDS）及其代谢产物乃至辅料等所诱发的药源性疾病[2]。DILI作为最常见、最严重的药物不良反应之一，重者可致急性肝衰竭（ALF）甚至死亡。慢性者易于发生肝纤维化、肝硬化甚至突变为癌[3]。迄今对DILI仍缺乏简便、客观、特异的诊断指标和特效的治疗手段，故成为一个新的不容忽视的重要公共卫生问题。
由于大多用药者往往误以为中成药取自草本植物，绿色环保且安全性高，常常会忽视其不良反应的存在，而肝病早期大多又处于悄无声息的沉默状态，不及时去医院做相应检查难以发现DILI尤其HCC的影踪。
本文就常用CPM相关性DILI及HCC方面的风险问题加以梳理，以期引起用药者戒备。
一、发病机制[1~4]
CPM诱发DILI尤其是HCC的机制复杂，由于病例获取途径与验证环节艰辛，迄今仍有诸多未明之处。国外有研究针对DILI的发病机制提出了特异性“上游”事件和非特异性“下游”事件假说，为其进一步研究提供了明确的框架和方向：“上游”事件是指与特异性药物相关的肝脏最初受到的打击；“下游”事件是指肝细胞内不同损伤与保护途径间的失衡。
主要涉及以下三大步骤[5,6]：
①药物或者其代谢产物直接损伤引起肝细胞应激反应（内在途径）、激活免疫反应（外在途径）、直接损伤线粒体功能；
②线粒体膜通透性改变（MPT）;
③MPT最终导致肝脏细胞的凋亡和坏死。
其中涉及药物代谢、线粒体功能损伤、免疫反应、信号转导、遗传和环境等多重因素综合作用的结果。如在细胞器损伤、细胞凋亡、细胞坏死、离子平衡破坏及一系列免疫反应激活过程中，各机制间也非独立，相互关联密切。
CPM相关性HCC的发生多以DILI为基础，由于少数患者在用药过程中出现了肝细胞的慢性炎症，继之模拟与HBV感染类似的纤维化、肝硬化等病情进展，其中个别人可能进而演变为HCC。故发生DILI风险与几率较高的服药者为警惕HCC的重点监测对象。目前较为公认者有[7~10]：
1. 内脏毒性[11]
如早在1993年，CPM的重要成分之一马兜铃中的马兜铃酸（AAs）作为肾衰竭的元凶被揭示。20年后，人们又发现了其在HCC中的行迹。含AAs的制剂会在服用者体内留下鲜明的细胞诱变痕迹，被称为“马兜铃酸暴露”。因此美国癌症协会建议，为降低患癌风险，停用任何含AAs成分的产品。我国在2003年也正式要求将龙肝泻胆丸中含有AAs的关木通替换为木通。台湾在同年禁止用了一些含AAs的草药和CPM。目前我国销售的龙胆泻肝丸里，仍有少数含有关木通。
2. 含不饱和吡咯里西啶类生物碱（PAs）[12]
PAs为另一类有较大肝毒性隐患的植物次生代谢产物，在自然界中分布极广。全球约有超过6000种植物（主要集中在紫草科、菊科和豆科）含有PAs，其中著名者为千里光、紫草以及某些常被误采或作为花草茶、草药偏方饮用的植物。PAs本身作为前体物质并无直接的细胞毒性，当含PAs的植物成分被摄入体内后，它们在肝细胞的内质网微粒体中，被细胞色素P450多功能氧化酶系统剧烈代谢，生成具有高度亲电反应活性的次级吡咯类代谢物（例如脱氢吡咯里西啶，DHP）。这些反应性代谢物，有极强的细胞毒性和基因毒性。在细胞质内，它们能够迅速与细胞骨架蛋白及酶类结合形成吡咯-蛋白质加合物，导致细胞线粒体结构崩解、诱发严重的氧化应激，并在临床上引发高度致命的急性肝窦阻塞综合征（即肝静脉闭塞病，HSOS）或大面积的肝细胞坏死。而更深层、更长远的危害是这些活性代谢物能够直接进入细胞核，与DNA双螺旋发生交联，形成一组极其稳定的DHP-DNA加合物。被分子毒理学界公认为是启动PAs诱导性肝细胞致癌机制的通用核心生物标志物。在持续的低剂量PAs暴露下，这种基因毒性便会不断累积，最终诱发细胞的恶性转化和向HCC的启动。
3. 含砷、雄黄类的CPM[13]
如牛黄解毒丸、六神丸等含雄黄（硫化砷）的中成药，长期过量服用可致砷蓄积。无机砷经肝脏代谢，可诱导氧化应激、线粒体功能障碍及DNA甲基化异常，促进向肝纤维化→肝硬化→HCC的演变。有报道观察，长期服用牛黄解毒丸者肝功能异常率显著升高，部分病例出现肝肿大、门脉高压等癌前病变表现。
4. 苦寒类的CPM[14]
黄连上清丸、牛黄清胃丸等含黄连、黄芩等苦寒成分，长期服用可能间接增加HCC风险。因服用后持续加重肝脏代谢负担，尤其在已有基础慢性肝病（如CHB、脂肪肝等）患者中，可能加速肝细胞损伤与纤维化进程。迄今虽尚无直接的致癌证据，但肝功能不全者使用此类药物需严格监测。
5. 其他含有潜在特定毒性成分的风险药物[15]
如雷公藤制剂含有雷公藤甲素，超量使用可引起严重肝损伤、肝细胞坏死，长期使用能促进肝硬化形成；长期大剂量使用大黄类制剂，可致肝细胞应激反应，诱发肝纤维化；含黄药子、川楝子的某些治疗甲状腺疾病或肝病的中成药，超量服用可致中毒性肝炎；壮骨关节丸、克银丸、消银片等，长期或超量服用也可能导致肝功能异常，增加肝细胞突变几率。尤其在自我药疗或非正规渠道购药的群体，虽大多数情况下停药后DILI可复，但反复或长期的肝损伤则为HCC发生的最重要诱因。
6. 重金属残留、农药残留以及非法添加物也可能成为潜在的致病风险因素[16]。这些成分的存在不仅与原材料的质量控制密切相关，还可能受到生产工艺的影响。CPM制剂的质量参差不齐，可能导致不良反应的发生，尤其是在长期使用过程中，某些成分的累积效应可能加剧肝脏负担。因此，在研究CPM与HCC的关系时，应对这些潜在风险成分进行系统筛查，并对其化学结构、理化性质及体内代谢过程进行全面分析，以明确其对肝脏健康的潜在威胁。
7. 还有一些中药本身并不直接致癌[18~20]，但与致癌物共同起作用时，可促进致癌作用或辅助致癌作用，这类中药包括巴豆、芫花、甘遂、大戟、狼毒等及其复方CPM。
二、易感因素[21~25]
1. 遗传因素
研究表明，同一种药物在不同的人群中引起的肝脏损伤发生率不同，其中遗传因素起着关键作用。遗传基因上的差异使个体间药物代谢酶的表达活性有明显的差异，从而影响药物在肝脏的代谢，最终影响药物对肝脏的损伤程度。
2. 年龄
年龄在一些DILI中亦起着重要的作用。随着年龄的增加，DILI的风险同步升高。如英国的一项大型研究表明，相同剂量的抗结核药物异烟肼，肝脏毒性的发生率在25～34岁时为0.4%，50岁以上者为2.1%。国内许多研究同样表明老年人DILI发病率显著高于青、中年人，随年龄增长。血浆蛋白尤其白蛋白含量降低，而长期或大量服用与白蛋白结合率高的药物，易发生中毒反应。老年肝功能的降低和血流量的减少，药物代谢酶活性也均降低，致使药物的代谢变缓慢，易蓄积而增加毒性。另外，老年人基础状况较差，可能合并多种基础疾病，出现合并用药发生不良的药物相互作用，增加肝毒性。
3. 性别
有研究表明，女性的DILI发病率较男性高，49岁前男性和女性发病率相同，但49岁之后女性发病率为男性的2倍。与男性相比，女性以肝细胞型肝损伤多见，预后较差，重症肝炎肝衰竭的比例较高。但我国的一项大型多中心回顾性调查显示，男女之比为1.01：1，结果相近。
4. 基础疾病
研究表明，某些疾病会增大DILI的发病率，与疾病本身引起肝细胞及肝功能的改变有关。如CHB患者药物代谢酶的活性降低，谷胱甘肽、白蛋白水平也较正常人低，肝血流减慢，药物代谢水平及排泄水平均降低，药物更易蓄积。二者合并会加重肝细胞坏死与纤维化，增加HCC发生几率。
5. 饮酒
有研究发现，饮酒能增加某些中成药DILI的风险。乙醇是体内多种代谢酶的诱导剂，长期饮酒者体内的乙醇含量较高，能使多种代谢酶活性增高，使机体代谢产生毒性产物的能力增强，从而使药物诱导肝损伤的危险增大。同时长期饮酒本身会引起肝细胞损伤，服用某些药物时，更易导致肝损伤。饮酒还能消耗体内的谷胱甘肽，使药物代谢产生的毒性物质及氧自由基不能及时清除，导致肝细胞损伤。饮酒能增加对乙酰氨基酚肝毒性。
6. 营养状况
营养不良也增加了药物引起的肝损伤的风险。中毒性肝损伤与药物的浓度和肝脏清除力有关。血浆白蛋白量降低，使药物与血浆蛋白的结合降低，药物从血浆中清除速度减慢，游离药物浓度增加，增加了药效的同时也增加了药物对肝脏的毒性作用。如对营养不良患者抗结核药物性DILI的发病率显著增高，用药前低蛋白血症出现药物性肝功能损害是非低蛋白血症的2.3倍。
参考文献
1.Wang L,Shao Z,Wang X,et al.Xenobiotic-induced liver injury: Molecular mechanisms and disease progression Ecotoxicol Environ Saf.2025 Sep 15;303:118854.doi: 10.1016/j.ecoenv.2025.118854.PMID: 40845633.
2.Chen JG,Zhang YH,Lu JH,et al.Liver Cancer Etiology: Old Issues and New Perspectives.Curr Oncol Rep.2024;26(11):1452-1468.
3.Wan-Shui Yang,Xu-Fen Zeng,Zhi-Ning Liu,et al.Diet and liver cancer risk: a narrative review of epidemiological evidence.Br J Nutr. 2020 Aug 14;124(3):330-340.
4.Kurosaki K,Uesawa Y.Molecular Initiating Events Associated with Drug-Induced Liver Malignant Tumors: An Integrated Study of the FDA Adverse Event Reporting System and Toxicity Predictions.Biomolecules.2021 Jun 25;11(7):944. doi: 10.3390/biom11070944.PMID: 34202146.
5.European Association for the Study of the Liver.EASL Clinical Practice Guidelines: Drug-induced liver injury.J Hepatol. 2019;70(6):1222-1261.
6.Einar S Björnsson,Raul J Andrade.Long-term sequelae of drug-induced liver injury.J Hepatol.2022;76(2):435-445.
7.Maricruz Vega,Manisha Verma,David Beswick,et al.The incidence of drug- and herbal and dietary supplement-induced liver injury: preliminary findings from gastroenterologist-based surveillance in the population of the State of Delaware.Published in final edited form as: Drug Saf.2017 Sep;40(9):783–787.
8.Stefan Russmann,Alexander Jetter,Gerd A Kullak-Ublick.Pharmacogenetics of drug-induced liver injury.Hepatology.2010;52(2):748-761.
9.Anand AC,Nandi B,Acharya SK,et al.Indian National Association for the Study of the Liver Consensus Statement on Acute Liver Failure (Part 1): Epidemiology, Pathogenesis, Presentation and Prognosis.J Clin Exp Hepatol.2020;10(4):339-376.
10.López-Pascual E,Rienda I,Perez-Rojas J,et al.Drug-Induced Fatty Liver Disease (DIFLD):A Comprehensive Analysis of Clinical, Biochemical,and Histopathological Data for Mechanisms Identification and Consistency with Current Adverse Outcome Pathways.Int J Mol Sci.2024 May 10;25(10):5203.doi:10.3390/ijms25105203.PMID:38791241.
11.Ng AWT,Poon SL,Huang MN,et al.Aristolochic acids and their derivatives are widely implicated in liver cancers in Taiwan and throughout Asia.Sci Transl Med. 2017 Oct 18;9(412):eaan6446.doi: 10.1126/scitranslmed.aan6446.PMID:29046434.
12.Peter P Fu.Pyrrolizidine Alkaloids: Metabolic Activation Pathways Leading to Liver Tumor Initiation Chem Res Toxicol.2017;30(1):81-93.
13.Adam Barsouk,Krishna Chaitanya Thandra,Kalyan Saginala,et al.Chemical Risk Factors of Primary Liver Cancer: An Update Hepat Med.2021 Jan 5:12:179-188.
14.Muhammad Masroor Hussain,Bi Feng,Ju-Mei Wang.Recent Advancements in Known and Emerging Risk Factors of Hepatocellular Carcinoma.Cancer Med.2025 Nov;14(21):e71330. doi: 10.1002/cam4.71330.
15.Caterina Ledda,Carla Loreto,Christian Zammit,et al.Noninfective occupational risk factors for hepatocellular carcinoma: A review (Review).Mol Med Rep;15(2):511-533.
16.Divya Rayapati,Katherine A McGlynn,John D Groopman.Environmental exposures and the risk of hepatocellular carcinoma.Hepatol Commun.2025 Jan 16;9(2):e0627.doi:10.1097/HC9.0000000000000627.
17.Liu Z,Zhu BC,Xue CM,et al.Bibliometric analysis of the correlation between aflatoxin and hepatic carcinoma.Medicine (Baltimore).2025 Nov 21;104(47):e46086. doi:10.1097/MD.0000000000046086.PMID:41305722.
18.McGlynn KA,Watling CZ,Hernandez BY,et al.Environmental risk factors for liver cancer.Hepatology.2025 Jul 7:10.1097/HEP.0000000000001463.doi: 10.1097/HEP.0000000000001463.PMID:40622863.
19.Rayapati D,McGlynn KA,Groopman JD,et al.Environmental exposures and the risk of hepatocellular carcinoma.Hepatol Commun.2025 Jan 16;9(2):e0627.doi:10.1097/HC9.0000000000000627.PMID:39813595.
20.Charen E,Harbord N.Toxicity of Herbs,Vitamins,and Supplements.Adv Chronic Kidney Dis.2020 Jan;27(1):67-71. doi: 10.1053/j.ackd.2019.08.003.PMID:32147004.
21.Qadri SS,Javaid D,Reyaz A,et al.Liver disorders and phytotherapy.Toxicol Rep.2025 May 10;14:102047.doi: 10.1016/j.toxrep.2025.102047.PMID:40487380.
22.Katia Sayaf,Daniela Gabbia.Francesco Paolo RussoThe Role of Sex in Acute and Chronic Liver Damage.Int J Mol Sci.2022 Sep 13;23(18):10654.doi: 10.3390/ijms231810654.
23.Alvile Kasarinaite,Matthew Sinton,Philippa T K,et al.The Influence of Sex Hormones in Liver Function and Disease.Cells.2023 Jun 11;12(12):1604.doi: 10.3390/cells12121604.
24.Moreno-León C,Aguayo F.Cooperation Between Aflatoxin-Induced p53 Aberrations and Hepatitis B Virus in Hepatocellular Carcinoma.J Xenobiot.2025 Jun 20;15(4):96. doi:10.3390/jox15040096.PMID:40863326.
25.Chen JG,Zhang YH,Lu JH,et al.Liver Cancer Etiology: Old Issues and New Perspectives.Curr Oncol Rep.2024;26(11):1452-1468.
