Nat Commun 海军军医大学周建团队开发新型CAR疗法为致命性主动脉疾病提供再生治疗新策略
时间：2026-05-05 12:25:04 热度：37.1℃ 作者：网络
主动脉夹层(Aortic Dissection, AD)是高致死性的心血管急症，其为高速高压血流撕裂主动脉内膜，侵入中膜并沿管壁剥离形成真假两腔。若未及时干预，一旦破裂，死亡率可达90%。现有的救治手段主要包括开放手术和血管腔内微创手术。然而，主动脉夹层发病早期往往以主动脉内膜的炎症和损伤为主要特征，该阶段因不满足人工血管置换术和微创腔内隔绝术的适应症，目前临床上主要采取降压等保守治疗方法。然而，这可能导致病情进展成真假两腔的典型夹层，增加患者干预难度和死亡风险。因此，针对主动脉夹层发病早期内膜损伤探索有效的治疗手段已成为迫切需求。
2026年4月23日，海军军医大学第三附属医院(东方肝胆外科医院)血管外科周建教授团队在Nature Communications在线发表了题为“CAR-CD34 (+) hematopoietic stem/progenitor cells produced in vivo protect against thoracic aortic aneurysm and dissection”的研究论文。该研究创新性地构建了新型CAR CD34⁺祖细胞治疗体系，为主动脉夹层的精准靶向修复提供全新治疗策略；通过CAR-CD34⁺祖细胞的体内原位工程化改造，为心血管疾病的干细胞治疗开辟更为安全、高效的创新技术路径。
研究创新性设计了三模块嵌合受体，其结构包含：细胞外靶向VCAM-1的scFv-赋予CD34⁺祖细胞靶向血管炎症的能力；VEGFA胞内激活域-可直接促进内皮细胞增殖修复，并促进CD34⁺祖细胞向内皮细胞分化。系统体外实验明确了CAR-CD34祖细胞的CAR结构表达和血管修复功能。该研究结果实现了祖细胞在血管炎症微环境中的靶向归巢与强化修复，为血管损伤靶向修复提供了新的理论依据和技术支持。
针对传统CAR细胞疗法扩增周期长、祖细胞疗法体外异体移植易排斥等瓶颈，该研究构建了anti-VCAM-1-VEGFA-CAR mRNA纳米靶向递送系统，直接对循环内源CD34⁺祖细胞进行体内原位工程化修饰，实现了“体内原位工程化”。这一技术路径的优势在于：①时效性：该技术无需体外稳定转染，避免了体外扩增的细胞耗损与功能老化，并规避体外培养的异常增殖风险，将制备周期从数周缩短至数天，契合主动脉夹层等急危血管病的“黄金救治期”需求；②安全性：mRNA的非整合特性消除了基因组突变风险，自体和同源细胞特性从根本上消除了异体移植的免疫排斥与炎症紊乱等并发症，为儿童、老年人及免疫功能低下人群提供了可行方案；③经济性：省去了个体化细胞制备的复杂流程与高昂成本，为细胞治疗的规模化临床应用奠定基础。
该研究通过生存状态宏观监测、主动脉内膜扫描电镜微观形貌观测、血管组织病理染色评价管壁病理形态；同时整合流式细胞术、免疫荧光定位检测、单细胞测序、miRNA测序等多维度、多模态体系进行深度解析。结果发现，经原位工程化改造的CAR-CD34⁺祖细胞可有效加固内皮细胞间连接结构，下调内皮粘附分子异常表达，显著减轻炎症细胞浸润与局部炎性微环境损伤；此外，该类细胞可通过旁分泌外泌体等功能性活性物质，助力主动脉内膜屏障修复，阻断血管病理性损伤级联反应，进而有效延缓并抑制主动脉进行性扩张与结构破坏，有望为主动脉疾病的精准靶向治疗开辟全新临床应用策略。综上所述，该研究创新性地将嵌合抗原受体-CD34⁺祖细胞技术应用于血管损伤修复，构建了“靶向识别结构适配信号激活”的工程化祖细胞干预体系，利用CD34⁺祖细胞的固有归巢特性，耦合靶向VCAM1的scFv实现双重导航，显著提升了对血管损伤区域的定位精度；通过整合VEGFA胞内信号域，有效激活了工程化细胞的内皮分化潜能与血管重塑功能，为主动脉夹层内膜损伤的精准干预开辟了全新的技术路径。
通过构建体内原位编程祖细胞的CAR mRNA靶向递送系统，实现了对循环系统中CD34⁺祖细胞的直接重编程。该策略摒弃了体外稳定转染株的构建流程，大幅缩短了制备周期，从源头规避了细胞异常扩增及长期培养带来的安全隐患；基于自体细胞的干预模式，彻底消除了异体移植相关的免疫排斥风险。该研究突破了传统细胞疗法的时空限制，推动血管修复策略由“体外工程化”向“体内原位编程”跨越，开启血管损伤“无细胞”治疗新时代。
解放军总医院第七医学中心赵凯文博士、海军军医大学何雨祯博士、解放军总医院第一医学中心姚人骐博士为共同第一作者，海军军医大学/东方肝胆外科医院血管外科周建主任为唯一通讯作者。该工作得到国家自然科学基金重大研究计划、教育部长江学者奖励计划、国家高层次专家特殊支持计划、海军军医大学领航人才、上海东方肝胆外科医院腾飞工程项目等支持。
原文链接：
https://www.nature.com/articles/s41467-026-72203-3
