特应性皮炎代谢组学研究进展
时间：2026-05-05 17:14:39 热度：37.1℃ 作者：网络
特应性皮炎(atopic dermatitis, AD)是一种以皮肤炎症和瘙痒为主要表现，具有反复发作特点的疾病，在非致命性皮肤病中负担位居首位。尽管近年来生物制剂与小分子靶向药蓬勃发展，但疗效差异较大，仍缺乏可靠的预后与分型指标。根据中国多中心流行病学资料，我国城市地区1～7岁儿童AD患病率约12.9%，由于研究队列、诊断标准及方法存在差异，目前尚无一致可代表全国成人AD患病率的公开统计数据，最新2025年专家共识进一步强调无创代谢检测与分层管理在儿童中的应用前景。代谢组学可直接反映疾病状态下小分子代谢物改变，有助揭示皮肤屏障损伤、免疫调控与微生态失衡间的生物化机制。基于中国人群代谢特征的精准管理策略已开始形成趋势。
AD代谢组学研究的主要进展
1.1、不同样本来源的代谢组学研究：
AD的代谢紊乱不仅局限于皮损局部，也体现在系统循环及与AD密切相关的肠道等部位中。这些代谢异常分别反映了皮肤屏障损伤与局部炎症反应、全身炎症负荷与能量消耗状态，以及免疫相关的微生态–代谢失衡。不同样本来源所捕捉的代谢特征具有侧重点上的差异，共同构成了对AD系统性代谢改变的多层次认识。
皮肤：皮肤是AD病变的主要靶器官，对皮肤活检组织或通过胶带剥离采 集的角质层样本进行代谢组学分析，能最直接地反映皮损局部的代谢改变。多项研究证实，AD患者皮肤脂质代谢存在显著异常。Yin等通过分析AD患者皮脂发现，其脂质组构成与健康人差异显著，特别是甘油三酯(triglyceride ,TG)水平显著降低，且与疾病严重程度呈负相关。Ilves等发现AD患者皮损中多种鞘磷脂(sphingomyelin,SM)和磷脂酰胆碱(phosphatidylcholine，PC)水平发生变化，提示皮肤屏障功能受损；最近影像质谱研究显示，AD皮损组织中甘油磷脂/神经鞘脂生成通路显著异常。Goleva等的纵向研究显示，经度普利尤单抗(dupilumab)治疗后，AD患者皮肤中与屏障形成相关的蛋白质和代谢物(氨基酸、核苷酸分解产物和抗氧化剂水平)表达得到改善。Leman等研究发现，AD非皮损区角质形成细胞的线粒体活性上调、三羧酸循环周转率增加，导致氧化应激水平升高，提示靶向线粒体代谢可能成为AD治疗的新策略。Wang等通过小鼠模型的皮肤和血清代谢组学分析，揭示了组氨酸代谢、嘧啶代谢等通路的紊乱。
随着研究不断深入，皮肤微生物群落与局部代谢状态之间的相互作用逐渐受到关注。Kim等发现AD患者皮肤微生物群落与代谢组存在显著相关性，葡萄球菌过度生长与嘌呤代谢、苯丙氨酸代谢异常相关。AD皮肤中金黄色葡萄球菌(S.aureus)定植显著增加，其分泌多种溶血素与肠毒素，包括δ-毒素(δ-hemolysin)等毒力因子，可破坏角质层脂质与紧密连接，诱导炎症反应并可能促进肥大细胞脱颗粒，增加皮肤炎症与瘙痒敏感性；部分研究提示皮肤共生菌如痤疮丙酸杆菌(Cutibacterium acnes)及其分泌物(包括抗菌肽或潜在代谢物)在健康对照中更丰富，而在AD皮肤中减少，提示共生菌丧失可能削弱皮肤的代谢与屏障稳态。
尽管不同研究在具体代谢物存在差异，但总体认为皮肤代谢改变主要反映局部病理过程。图1概括了皮肤脂质代谢异常及能量代谢改变在AD皮损形成过程中的作用：外源性过敏原或微生物刺激可引起皮肤脂质组成改变，导致角质层脂质结构受损并削弱皮肤屏障功能，从而促进炎症细胞浸润并加重局部炎症反应；同时，皮损区角质形成细胞及炎症相关细胞中线粒体活性和三羧酸循环水平升高，伴随氧化应激增强，提示局部能量代谢发生改变。脂质代谢异常、屏障功能受损及能量代谢改变相互影响，共同参与AD皮损的发生与进展。
血液：血液样本易于获取，能反映机体的整体代谢状态，是发现系统性生物标志物的重要来源。Ma等发现，与健康对照相比，中重度AD患者血浆中异亮氨酸、酪氨酸、色氨酸、缬氨酸等多种氨基酸水平显著降低，这些氨基酸与支链氨基酸降解通路密切相关；Zhang等在度普利尤单抗治疗应答良好的AD患者血清中，也观察到缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸生物合成通路的变化；Jia等 研究证实血液中较高的二十二碳六烯酸(docosahexaenoic Acid，DHA)和花生四烯酸水平与较低的AD风险存在因果关系，提示了这些多不饱和脂肪酸的保护性作用。血液代谢组学研究显示，AD患者存在支链氨基酸下降及类二十烷酸平衡失调，反映持续炎症负荷和蛋白质代谢紊乱，提示AD并非局限于皮肤的局部疾病， 其炎症反应可能伴随一定程度的全身代谢重塑。
尿液：尿液收集方法无创且便于动态监测，尤其适用于儿科患者。Chen等的研究表明，在儿童队列中，尿液中血栓素 A2(thromboxane A2，TXA2)代谢物水平的升高与后续发生AD 的风险增加相关，而前列腺素E2(prostaglandin E2，PGE2)和前列腺素I2(prostaglandin I2，PGI2)代谢物则显示出一定的保护作用。TXA2、PGE2等类二十烷酸的平衡与AD的发生风险密切相关，这些脂质分子作为炎症和免疫调节的关键介质，其代谢失衡直接参与了AD的病理过程。尿液代谢组学，特别是类二十烷酸的检测，为AD的早期预警和风险评估提供了无创的检测手段。尿液代谢特征在一定程度上整合了多组织代谢变化的信息，但其特异性及稳定性仍有待进一步研究验证。
肠道：“肠-皮肤轴”理论认为，肠道菌群及其代谢产物能够通过远程调节作用影响皮肤免疫功能。通过对粪便和肠道内容物的代谢组学分析，已有研究提供了相关证据：Du等发现，当母亲在孕期肠道中产短链脂肪酸(short-chain fatty acids，SCFAs)的微生物(如Faecalibacterium、Roseburia)丰度较高时，其子代发生AD的风险显著降低。Qi等的研究表明，2'-岩藻糖基乳糖(2'-FL)和双歧杆菌通过交叉喂养干预可重塑AD婴儿的肠道菌群，促进 SCFAs(尤其是乙酸和丙酸盐)的合成，并通过激活视黄醇代谢途径发挥预防AD的作用。Chiu等则报道，在FLG基因突变且伴有高IgE水平的AD患儿中，微生物代谢产物如二甲胺和异丙醇等代谢物水平显著相关，揭示了宿主遗传背景、肠道微生物群和免疫反应之间的复杂交互作用。Hoskinson等的大规模队列研究发现，肠道菌群成熟延迟是儿科过敏疾病的共同特征，这种延迟与粘液完整性受损、氧化活性增加等功能失衡相关。一项针对婴幼儿的研究提示早期营养与微生态影响脂质/代谢构型，与AD易感性相关。
肠道代谢组学的研究为追溯AD的病因提供了新的视角，AD相关代谢改变主要集中于SCFAs及色氨酸代谢通路，支持“肠–皮轴”在AD发病机制中的潜在作用，也为通过营养干预(如益生元、益生菌等)调节肠道代谢，作为预防AD的潜在辅助途径提供了有力的科学依据。但目前多数研究为横断面设计，且不同研究之间在代谢物变化方向和幅度上存在差异，使得其与皮肤病变之间的因果关系尚难明确。
1.2、代谢组学的临床应用价值与精准治疗前景：
AD的临床评估及相关研究仍主要依赖总IgE、嗜酸性粒细胞计数以及多种细胞因子和趋化因子来反映免疫状态和Tp型炎症特征。这类指标在描述免疫通路方面具有明确意义，但在实际应用中，其水平与皮肤屏障受损程度、局部代谢状态及疾病短期波动之间并非始终一致，特别是IgE正常或炎症表现不典型的患者中。代谢组学通过对疾病过程中代谢物动态变化的分析，能够较为敏感地反映皮肤屏障受损及免疫炎症状态，有望作为AD诊断、活动度监测及疗效评估的补充工具。
在诊断相关研究中，代谢标志物的作用更多体现在辅助区分疾病特征，而非作为独立诊断依据。一项AD与银屑病比较的研究表明，AD代谢/菌群改变具有一定特异性，为AD和银屑病的鉴别诊断提供一定依据。此外AD患者皮脂及皮肤表面脂质组学发生明显异常，其中三酰甘油等脂质含量下降，且与SCORAD、 EASI等严重度评分呈相关关系，提示皮脂脂质谱可在一定程度上反映屏障破坏与疾病活动。这些研究提示，代谢特征能够在一定程度上反映皮肤屏障破坏及局部炎症负担，但其临床意义仍需结合症状表现及免疫学指标进行综合判断。
在疾病分型方面，基于IgE水平或细胞因子谱的分型方法有助于免疫表型，但难以充分解释患者在疾病严重程度、症状及治疗反应上的差异。代谢组学研究从功能通路层面揭示了脂质代谢、能量代谢及微生物相关代谢在不同患者之间的差异，为免疫特征相近但临床表现不同的患者提供了进一步分层的可能。
在疗效评估与治疗反应监测方面，IgE和细胞因子更多反映免疫轴整体抑制情况，其变化往往滞后于临床症状改善。而代谢物对治疗干预的反应较为迅速，更适合用于观察短期病情变化。研究报道，在度普利尤单抗或JAK抑制剂治疗后，与脂质代谢及氧化应激相关的代谢物随临床改善出现一定程度的恢复。尽管这些变化尚不足以作为疗效判断的单一依据，但提示代谢谱可用于辅助判断早期治疗反应。Ratley等采用时序代谢组学分析发现，AD患者夜间炎症相关代谢物(如组胺代谢物)节律紊乱与瘙痒活动度呈正相关，进一步支持代谢动态信息在反映疾病活动变化方面的潜在价值。
目前代谢标志物相关研究多为小样本、探索性研究，检测平台和分析流程尚未统一，不同研究之间结果存在一定差异。现有证据多来源于截面研究或短期随访，对疾病长期复发风险及并发症预测的支持有限。因此，现阶段代谢组学更适合作为临床研究或前瞻性队列中的辅助分析手段，与现有免疫学指标和临床评分体系相互补充，而不宜直接用于临床决策。
多组学整合与机制洞察
多组学整合策略能够从基因、转录、蛋白与代谢多个层面系统解析AD的病理过程，有助于弥补单一组学视角的局限性。目前，多项联合分析研究揭示了皮肤微生态变化、宿主免疫调控与代谢异常之间的相互影响。Huang等采用16SrRNA测序联合代谢组学分析发现，AD皮肤中葡萄球菌属显著增多，且与嘌呤代谢、苯丙氨酸代谢等通路的多种差异代谢物存在相关性，提示微生物定植改变与代谢异常可能协同影响疾病过程。Yu等利用多组学技术发现Cutibacterium acnes在健康皮肤和AD患者间存在基因组与功能差异，其相关代谢产物L-肌肽在AD皮肤中上调，可能具有一定抗炎作用。Tang等在DNCB诱导的AD小鼠模型中联合分析转录组与代谢组，显示嘧啶代谢基因显著升高，组氨酸、苯丙氨酸及花生四烯酸等多条代谢途径紊乱，为疾病机制提供了新线索。Goleva等结合皮肤蛋白质组与代谢组评估度普利尤单抗治疗效果，结果表明表皮增生相关 蛋白下调、屏障构成与脂质代谢指标改善，并与经皮水分丢失(TEWL)下降等临床获益具有一致性。
多组学信息能够从微生物组成、代谢通路与宿主免疫调控等多维度揭示疾病特征，并识别潜在关键通路与调控节点，如菌群特征与代谢产物可影响角质形成细胞基因表达和蛋白功能，进而调节屏障稳定性及免疫反应。因而多组学整合有望用于AD的分型管理及新型靶向治疗探索，为精准医学实施提供重要依据。
总结与展望
代谢组学研究为AD的病理生理机制提供了新的解析途径，AD患者在皮肤局部及循环系统均存在代谢异常，包括脂质代谢紊乱、氧化应激增强及微生物相关代谢产物下降等，这些改变与皮肤屏障受损和免疫失衡密切相关。相关代谢特征不仅有助于筛选潜在生物标志物，也提示部分代谢通路具有潜在的干预价值。
但不同研究在具体代谢物层面的结果并不完全一致，这在当前代谢标志物研 究中较为普遍。除患者人群在年龄、疾病严重程度、共病情况及治疗背景等方面 存在差异外，代谢组学检测平台及分析的不同亦可能对研究结果产生影响。不同代谢组学检测平台在代谢物覆盖范围、灵敏度及定量方式上的差异，影响其对特定代谢改变的捕捉能力和侧重点。基于色谱-质谱的方法更有利于识别低丰度及结构复杂的脂质分子，而核磁共振技术则更侧重于高丰度、小分子代谢物的稳定定量。方法学差异在一定程度上影响研究结果的可比性，也提示未来有必要加强 检测流程与数据处理的规范化。目前多数研究以横断面分析为主，代谢改变是疾病的驱动因素还是炎症状态的结果，仍有待进一步研究，这在一定程度上限制了其在风险预测和疗效评估中的实际应用。
目前代谢组学在AD内型分层中的作用更适合理解为对现有免疫分型的补充而非替代。相较于IgE水平或细胞因子谱所反映的免疫状态，代谢特征更多体现组织和细胞在炎症环境中的实际代谢与适应，有助于解释部分患者在临床表现和治疗反应上的差异来源。通过将代谢信息与免疫指标、皮肤屏障功能及临床评分进行整合分析，或可为内型研究提供新的切入角度，但其稳定性和可重复性仍需在纵向队列中进一步验证。
随着空间代谢组学等技术的发展，代谢异常得以在组织结构和细胞层面被精准定位，从而弥补传统整体代谢分析在解析局部异质性方面的不足。这类技术能够将脂质代谢紊乱、能量代谢重编程等变化直接对应至不同皮肤层次、炎症区及特定细胞群体，为理解AD皮肤内代谢—免疫—屏障相互作用提供更加直接的机制证据。将空间和单细胞层面的代谢信息与免疫表型及临床特征进行系统整合，可推动AD研究从描述性关联分析向机制驱动和靶点导向研究的进一步深化。结合代谢通路开展干预，如补充保护性代谢物、阻断异常代谢途径，以及通过膳食、益生菌/益生元调节“肠–皮轴”代谢等策略，或将为辅助治疗提供更坚实的理论基 础。代谢组学在AD研究中的应用仍处于不断深化的阶段。通过在研究设计中加强队列一致性、检测流程标准化，并结合多组学整合及新兴技术手段，代谢组学有望从描述性工具逐步发展为支持特应性皮炎机制解析与精准分层的重要研究手段。
参考文献：
1.刘潇,吴永卓,邓丹琪,张建中,郭芸.特应性皮炎代谢组学研究进展[J/OL].中国皮肤性病学杂志.https://doi.org/10.13735/j.cjdv.
2.特应性皮炎外用治疗与管理专家共识(2025版)编写专家组. 特应性皮炎外用治疗与管理专家共识(2025版)[J]. 中华皮肤科杂志, 2025, 58(10): 903-909.
3.Yin H, Qiu Z, Zhu R, et al.Dysregulated lipidome of sebum in patients with atopic dermatitis[J]. Allergy, 2023, 78(6): 1524-1537.
4.其他文献略。
