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颅面微小症（Craniofacial microsomia，CFM）是颅神经嵴细胞及第一、第二咽弓发育异常所致的先天性畸形。临床表现跨度大，从单纯耳廓畸形到上颌骨、下颌骨发育不全、面部不对称、眼眶发育不良均可出现。SF3B2、HOXA2、FOXI3等基因虽已被证实与CFM相关，但多数病例的遗传病因仍不清楚。GBX2编码一种对颅神经嵴细胞亚群迁移和存活至关重要的转录因子。全基因组关联研究曾将其所在区域列为CFM易感位点，但此前未报道过该基因的致病变异。

复旦大学的Jing Ma/Tianyu Zhang教授团队和南通大学的Dong Liu教授团队合作在本刊发表了题为“Pathogenic variants in GBX2 cause craniofacial microsomia”的研究快讯。该研究首次在CFM患者中检出GBX2的两个罕见错义变异。体外转录活性实验和斑马鱼功能验证表明，这些变异导致蛋白功能丧失，颅神经嵴细胞增殖受阻，进而引发CFM表型。

1. 研究方法

研究团队对201个CFM家系进行全外显子测序，筛选与表型共分离的罕见变异。在HEK-293T细胞中进行荧光素酶报告基因实验，将野生型或突变型GBX2与EEF1A1核心启动子报告质粒共转染，检测各变异的转录激活能力。同时构建斑马鱼模型，利用CRISPR干扰技术敲低gbx2表达，结合Tg(sox10:GFP) 转基因品系观察颅神经嵴细胞动态。通过共注射野生型或突变型人源GBX2 mRNA进行挽救实验，并以BrdU掺入实验检测细胞增殖。此外，利用ZESTA斑马鱼时空转录组图谱及单细胞转录组数据分析gbx2的表达模式。

2. 研究结果

研究团队在3个无亲缘关系的CFM家系中检出GBX2的两个罕见杂合错义变异：c.11C>T (p.Ala4Val) 和c.201G>C (p.Gln67His)。这两个变异均与家系内CFM表型共分离，呈常染色体显性遗传。保守性分析显示，两个位点的氨基酸在脊椎动物中高度保守（图1A–C）。

荧光素酶实验显示，与野生型相比，p.Ala4Val和p.Gln67His均显著降低EEF1A1启动子活性，提示两种变异削弱了GBX2的转录激活功能（图1E、F）。单细胞转录组数据显示，gbx2表达主要集中于神经嵴和早期咽弓谱系细胞（图1G–I）。

gbx2敲低斑马鱼胚胎在24 hpf时颅神经嵴细胞数量与对照组相当，但48 hpf时显著减少；72 hpf时出现咽弓软骨发育不全（图1J）。BrdU实验显示，gbx2敲低胚胎在24 hpf时增殖期颅神经嵴细胞显著减少（图1K）。挽救实验显示，野生型人源GBX2 mRNA可恢复颅神经嵴细胞数量和软骨形态，而两种突变型mRNA均无法挽救表型。p.Ala4Val的挽救失败尤为明显，这与携带该变异的患者临床表现更重相一致（图1J）。

图1 GBX2的致病变异导致颅面微小症

3. 研究结论

本研究首次检出GBX2的p.Ala4Val和p.Gln67His两个错义变异。体外转录活性实验和斑马鱼功能验证证实，这些变异导致功能丧失。GBX2对颅神经嵴细胞增殖不可或缺，其功能缺失使细胞数量不足，咽弓软骨因“原料”匮乏而发育不全，最终表现为CFM。据估计，约1.5%的CFM病例可归因于GBX2变异。该研究为CFM遗传诊断提供了新靶点，也为理解颅面发育的分子机制补充了证据。

文章来源

免费全文下载链接：

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2352304225003034

引用这篇文章：

Yang R, Han W, Wang L, et al. Pathogenic variants in GBX2 cause craniofacial microsomia. Genes Dis. 2026;13(4):101814.

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