CAR-T细胞（嵌合抗原受体T细胞）已被证实对包括胶质母细胞瘤在内的造血系统恶性肿瘤具有临床上的疗效，但目前CAR-T细胞治疗策略在儿童中枢神经系统（CNS）肿瘤中的可行性和耐受性仍有待研究。

近年来，HER2已被开发为CAR-T细胞的靶标，其是治疗中枢神经系统肿瘤的一个具有吸引力的靶点。因为HER2不在正常中枢神经系统组织中表达，而能够在多种中枢神经系统肿瘤中表达，包括室管膜瘤、胶质母细胞瘤和髓系母细胞瘤（最常见的儿童中枢神经系统肿瘤）以及中枢神经系统癌症干细胞。

然而，相比于乳腺癌，HER2在中枢神经系统肿瘤中的表达较低，这也限制了相关HER2靶向抗体的应用。在该研究中，研究人员展示了中等长度的CAR spacer结构域可增强HER2特异性CAR-T细胞在原位移植髓母细胞瘤模型中的治疗效果。

BrainChild-01试验设计示意图

研究人员将这些发现转化为BrainChild-01（NCT03500991）这一在西雅图儿童医院进行的1期临床试验，旨在评估这些HER2特异性CAR-T细胞对患有复发性/难治性CNS肿瘤（包括弥漫性中线胶质瘤）的儿童和年轻人的重复局部给药剂量。该试验的主要目标为评估治疗策略的可行性、安全性和耐受性；次要目标包括评估CAR-T细胞的分配和疾病反应。患者主要通过CNS导管接受肿瘤腔或脑室系统的药物输注。

局部CAR-T细胞灌注后的神经成像图

结果显示，最初的三名患者没有经历剂量限制性毒性，且表现出局部CNS免疫的激活，包括脑脊液中检测到高浓度的CXCL10和CCL2。该中期报告也支持了重复给药方案生成HER2特异性CAR-T细胞的可行性，表明其在中枢神经系统内递送可能具有良好的耐受性，且在儿童和年轻患者中能够激活局部的免疫反应。

原始出处：

Vitanza, N.A., Johnson, A.J., Wilson, A.L. et al. Locoregional infusion of HER2-specific CAR T cells in children and young adults with recurrent or refractory CNS tumors: an interim analysis. Nat Med (12 July 2021).