ETS转录因子是一类控制细胞增殖、分化和致癌作用的信号依赖性转录调节因子家族。既往研究显示，在约一半的前列腺肿瘤患者中发现了ETS因子ERG与雄激素调节的丝氨酸蛋白酶TMPRSS2的基因融合，其是癌症中最常见的基因重组之一。

TMPRSS2-ERG融合为雄激素诱导的ERG过表达和前列腺上皮细胞转录组的重编程提供了潜在的机制。然而，ERG异常表达影响肿瘤发生发展的相关机制尚不清楚。而了解潜在的发病机制可为该疾病提供新的预后和治疗工具。

该研究发现了促进ERG致癌活性的重要机制。研究人员发现，ERG的自抑制域内的一个特定赖氨酸残基（K362）能够被EZH2甲基化。机制研究显示，K362甲基化能够改变域内相互作用，有利于DNA的结合并增强ERG的转录活性。

EZH2甲基化ERG K362

在ERG融合阳性前列腺癌的转基因小鼠模型中，ERG K362甲基化与PTEN的缺失和疾病发展为侵袭性腺癌相关。在ERG阳性的VCaP细胞和ERG/PTEN小鼠中，PTEN的缺失能够诱导AKT的激活和EZH2 第21位丝氨酸残基的磷酸化，并有利于ERG的甲基化。

K362甲基化影响蛋白质的构象

进一步的研究发现，ERG能够与EZH2相互作用并共同占据基因组中的几个位点，以形成反式激活复合物。同样的，ERG/EZH2共调节的靶基因在ERG获得和PTEN缺失的肿瘤和去势抵抗性前列腺癌中能够优先的消除该调节作用。

总而言之，该研究结果确定ERG甲基化为一种翻译后修饰，其可维持ERG阳性前列腺癌的发生发展。

原始出处：

Zoma, M., Curti, L., Shinde, D. et al. EZH2-induced lysine K362 methylation enhances TMPRSS2-ERG oncogenic activity in prostate cancer. Nat Commun 12, 4147 (06 July 2021).