【神麻人智】溴-表雄酮(BEA)靶向IL-6治疗围术期神经认知障碍的潜在策略

时间:2025-02-08 12:11:41   热度:37.1℃   作者:网络

摘要:手术后的认知功能障碍是一个严重的并发症,影响多个神经认知领域。建议使用“围术期神经认知障碍”(PND)这一术语来定义这一并发症。患有PND的患者通常年龄较大,且不论接受何种手术,其血清和脑内促炎细胞因子水平均会升高。外科创伤会引发小生物分子的产生,即损伤相关分子模式(DAMP),特别是被称为高迁移率组蛋白B1(HMGB1)的DAMP。从机制上讲,外科手术创伤会促进促炎细胞因子的产生,这些细胞因子通过破坏血脑屏障(BBB)刺激中枢神经系统(CNS)炎症,导致神经功能紊乱,从而引发 PND。PND与血清和中枢神经系统促炎细胞因子IL-1β、IL-6和TNF α的升高密切相关;这些细胞因子导致HMGB1的进一步释放,形成一个正反馈回路,放大炎症反应。细胞因子IL-6是PND的必要和充分条件。脱氢表雄酮(DHEA)是类固醇代谢谱的主要成分,并参与免疫内稳态。DHEA已被证明通过调节NK-kB途径来抑制几种促炎细胞因子的表达。溴-表雄酮(BEA)是DHEA的一种强效合成类似物;与DHEA不同,它不具有雄激素作用,不具有合成代谢作用,并且是免疫失调的有效调节剂。在一项随机、安慰剂对照的临床试验中,BEA显著且持续地降低了IL-1B、TNF-α和IL-6的水平。本文将BEA列为针对PND的临床试验的潜在候选药物,并进一步建议在选择性全髋关节置换手术中使用BEA,作为一种与PND管理相关的有据可查的手术实体。

1.简介

围术期神经认知障碍(PND)是指在手术前后发生的一系列认知障碍,包括急性和长期认知下降。PND包括术后谵妄、延迟性神经认知恢复(dNCR)和术后神经认知障碍(PNCD),他们分别发生在麻醉/手术后7天、8至30天和1至12个月内。长期以来,手术与认知之间的关系一直得到认可。第一次提到手术后的认知问题是在1887年发表的标题为《手术中使用麻醉剂后的精神错乱》。第一篇现代文章于1955年发表,标题为《麻醉对老年人的不良脑影响》。在各种外科手术中,PND的发生率从7%到56%不等。自20世纪50年代以来,术后认知问题被认为是心脏手术的常见并发症。在手术期间使用心肺流转泵的几位患者经历了认知下降、记忆问题和其他术后神经症状。这些症状被称为灌注后综合征,或非正式地被成为“泵脑”,反映出长时间使用心肺分流术与神经系统的不良影响之间存在某种关联。

现在公认PND是全身炎症反应综合征(SIRS)的表现形式。由手术的无菌创伤引起的;它通过先天免疫系统中一系列分子和细胞信号途径迅速传播,最大的风险因素是患者的年龄。本研究中,髋部骨折的老年患者在全身麻醉和脊椎麻醉对术后谵妄的影响方面没有显著差异,这表明外周创伤可引发中枢炎症。

目前对PND的管理涉及非药物和药物干预措施的组合,旨在预防和治疗。例如,有一项举措是利用经过培训的志愿者与术后患者一起进行诸如关节活动度练习和认知刺激等活动,以防止住院期间老年人的功能和认知能力下降。此外,认知预适应,利用术前认知训练,努力增强认知储备。优化睡眠并管理疼痛,因为睡眠障碍和疼痛管理不当都可能引发PND。针对术后神经认知障碍的药物干预包括使用抗炎药物来靶向神经炎症,但目前尚无充分证据证明其有效性,这导致治疗选择存在空白。PND会导致更长的住院时间、更差的预后和更高的死亡率;人口统计学表明,老年人手术数量不断增加,因此对这种术后状况的缓解需求也在不断上升。

2.警报素——损伤相关分子模式(DAMPs)

与重大手术相关的创伤会产生警报素,这是一组由受压或受损细胞释放的内源性分子。警报素在细胞内正常发挥作用,通常参与维持细胞结构和DNA修复等过程。然而,当细胞因压力或损伤而释放到细胞外时,它们会作为危险信号:损伤相关分子模式(DAMPs)。DAMPs 在免疫反应的早期阶段发挥着关键作用,通过向免疫系统发出组织损伤或感染的警报来发挥作用——在感染的情况下,它们被称为 PAMPs,即病原体相关分子模式。

感染和无菌组织损伤所引发的炎症反应有着不同的目的:前者保护宿主免受感染,并可以结合适应性免疫的诱导,后者主要促进组织修复。虽然由先天免疫驱动的保护性炎症修复过程最初是有帮助的,但可能会变得有害。这种情况可能发生在低水平的免疫反应不足以消除炎症诱因时,导致损伤无法恰当解决,从而引发慢性炎症。此外,当免疫反应被夸大且不受控制时,也可能发生这种情况,这通常与DAMPs过度产生有关。这导致急性全身性过度炎症性疾病,其特征为“附带损害”或慢性和过度修复过程。

在释放后,警报素会与免疫细胞(中性粒细胞、巨噬细胞和树突状细胞)上的模式识别受体(PRRs)结合,从而激活并招募这些细胞到损伤部位,促进炎症的启动和放大。这种激活会导致促炎细胞因子的经典三联体——肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-1β(IL-1β)和白细胞介素-6(IL-6)的释放。

3.高迁移率组蛋白B1(HMGB1)

“危险理论”其中假设受损组织释放细胞内分子激活免疫系统。但这一理论一直停留在假说阶段,直到高迁移率族蛋白 B1(HMGB1)被确立为典型的DAMP。HMGN1是一种重要且研究充分的DAMP;它时一种核蛋白,几乎存在于所有细胞类型中,并在细胞应激、损伤、坏死或凋亡期间释放。HMGB1与炎症细胞因子的相互作用时炎症反应持续的关键。HMGB1和TNF-α参与一个放大炎症反应的反馈回路:TNF-α诱导HMBG1的释放,刺激免疫细胞产生更多TNF-α。类似于TNF-α,IL-1β也可以诱导HMBG1的释放;IL-1β是在响应HMBG1信号时产生的,两者可以结合,保护IL-1β不被降解,延长其炎症效应。最后,HMBG1刺激巨噬细胞和树突状细胞产生IL-6。IL-6是炎症信号急性期的关键细胞因子,但HMGB1维持IL-6的产生,有助于慢性炎症。

4.神经炎症和围术期神经认知障碍

在PND中,手术诱发的全身性炎症反应破坏了血脑屏障(BBB)。当促炎性细胞因子TNF-α、IL-1β和IL-6释放到血液中时,它们会穿过BBB并维持神经炎症。环氧化酶-2(COX-2)在PND中BBB的破坏中起着重要作用。COX-2是一种在炎症反应中通常上调的酶,它参与促炎前列腺素的合成,这可以对BBB的完整性产生负面影响。促炎性细胞因子引起的记忆障碍是由于长期增强(LTP)的抑制。

5.IL-6:是围术期神经认知障碍的必要和充分条件

虽然IL-6在正常水平下似乎对神经认知健康有重要影响,但其失调会导致病理效应。血清中IL-6水平的升高与健康受试者较差的认知表现有关。IL-6的表达主要受到IL-1β和TNF-α的激活。IL-6是产生PND的必要和充分条件。当系统给予或通过手术诱导(DAMP)上调时,IL-6能够导致认知下降。海马体的CA1区负责长期增强,这是学习和记忆的神经生物学相关因素。重要的是,在PND的小鼠模型(胫骨骨折无菌创伤模型)中,当IL-6被阻断时,会出现适当的骨愈合。

6.脱氢表雄酮

DHEA(脱氢表雄酮)及其硫酸盐形式(DHEA-S)时人类代谢组中最常见的类固醇激素。它们在代谢、免疫功能和应激反应等各种生理过程中发挥着关键作用。DHEA的生产在整个生命过程中各不相同,在成年早期达到高峰,然后稳步下降。到70-80岁时,DHEAS水平通常会下降到只有年轻成人水平的10-20%。

DHEA的皮质醇具有相反的激素效应,维持它们之间的平衡对于许多生理功能至关重要。DHEA常被成为“青春激素”,而皮质醇则通常被称为“压力激素”。DHEA 与皮质醇的比率降低与各种健康问题有关,包括压力、代谢综合征、免疫功能障碍、感染易感性增加、虚弱和更高的全因死亡率。

虽然肾上腺时这些类固醇激素的主要来源,但它们也在其他组织中局部产生,如初级淋巴器官、肠道、性腺、皮肤、大脑和心脏。与年龄相关的DHEA/皮质醇比值下降与免疫系统老化(免疫衰老)的特征变化有关以及炎症(炎症老化)的悖论性增加。

7.溴-表雄酮——(16α-溴-表雄酮)

BEA(16α-溴-表雄酮)是DHEA的合成类似物,缺乏DHEA的雄激素和雌激素作用。DHEA的主要机制之一是作为哺乳动物葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G6PDH)的强效抑制剂,在这方面,BEA的效力大约是DHEA的60倍。BEA,以前称为HE2000,二十多年前被开发为治疗多种人类感染的药物。它已经在九项临床试验中使用,治疗了228名参与者,包括艾滋病毒、疟疾和肝炎等疾病。1999年3月,FDA授予BEA研究性新药(IND)地位,用于对抗艾滋病毒/艾滋病,并证明了其有效性。

研究表明,BEA可以限制非生产性炎症。由于其广泛的免疫支持,它已被提议作为治疗结核分枝杆菌的潜在方法,结核分枝杆菌是世界上最重要的病原体。

与DHEA一样,BEA促进T1免疫反应,并帮助重新平衡Th1/Th2比率,随着年龄的增长,这种比率自然下降。这种再平衡抵消了通常再老年人中观察到的Th2偏移的后果,包括感染易感性增加,对疫苗的反应降低,以及自身免疫性疾病发病率较高。

在之前的临床试验中,BEA大多数以肌肉注射(IM)方式给药。脂溶性BEA以IM方式给药,会导致注射部位反应,包括疼痛和硬结,反应程度从轻度到中度不等。现在BEA的配方已改为水溶性,这可能会避免或减轻注射部位的不良反应。

8.溴隐亭用于全髋关节置换术围手术期神经认知障碍的临床试验

WHO将2021-2030年定位健康老龄化十年,以促进健康老龄化并改善老年人家庭和社区的生活。不出所料,手术干预治疗年龄相关疾病是一个日益突出的问题,正如骨关节炎的全球疾病负担研究中所讨论的。

到2030年,预计美国每年将进行572,000次全髋关节置换术(THA),这将继续成为最受接受和有效的外科手术之一,以保护关节功能和减轻疼痛。因此,在THA患者中尝试BEA以减轻PND是一种实用的药物应用,其中存在PND风险的人群。

9.全髋关节置换术中BEA的主要结果:IL-6和连线测验B

虽然经典的TNF-α、IL-1β和IL-6三联素已被用于监测PND中的炎症,但IL-6是唯一被报道为产生手术表型所必须和足够的细胞因子;无论是否给予IL-6剂量,还是通过外科诱导的全身炎症途径产生IL-6,都会发生这种情况。术前IL-6再出现POD的研究参与者中高出未出现POD的参与者。重要的是,在PND患者中,IL-6升高的缓解与正常认知功能的恢复有关。此外,正如以前在动物模型中提到的那样,BEA的抗炎作用不会损害愈合。

其他研究参数可能包括根据先前试验确定的给药策略,这些试验明确了术后血液和脑脊液中IL-6水平的时间线和幅度。

连线测验(TMT-B)是用于脑功能障碍的最常用神经心理筛查测试之一,长期以来一直用于评估认知处理速度和执行功能的缺陷。TMT-B 可在床边进行,使其成为术后认知评估的宝贵工具。

10. 总结

在外科手术引发的先天免疫反应中,对于老年人以及其他易感个体而言,可能会在海马体中引发由IL-6介导的炎症过程,从而导致记忆损伤。本文提出使用 BEA 进行干预,以减少手术创伤所诱导的促炎细胞因子的产生,这些细胞因子会引发PND。对于试验,我们建议采用髋关节置换术,这是一种已知术后神经认知障碍发生率约为 17% 的手术。在这样一个目标明确且有详细描述的外科疾病实体中取得成功,可能会促使在其他以神经炎症为特征的疾病实体中开展 BEA 的试验。

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