在糖尿病的诸多慢性并发症中，糖尿病足溃疡（DFU）因其高发性与严重性，成为困扰众多患者的一大难题。这一并发症不仅伴随着难以消退的炎症问题，还极易引发微生物群感染，导致患者伤口长期无法愈合，严重影响生活质量。据相关研究表明，糖尿病患者一旦出现足部溃疡，其截肢风险将大幅增加，给患者的身心健康带来沉重打击。

目前，针对DFU的治疗手段，如全身性或局部性地使用抗炎或抗菌药物，虽在一定程度上能够缓解症状，但长期依赖抗炎药物，可能会削弱患者的免疫系统，增加感染其他疾病的风险；而过度使用抗生素，则会破坏人体正常菌群的平衡，进一步加剧细菌耐药问题，使得后续治疗难上加难。由此可见，探寻一种更为有效的治疗方案，已成为医学领域亟待解决的重要课题。

2025年1月21日，河南省肿瘤医院张文周教授团队/沈阳药科大学药学院宋宜霖副教授团队在《Biomaterials》杂志在线发表了题为“Biochemical Strategy-Based Hybrid Hydrogel Dressing-Mediated In Situ Synthesis of Selenoproteins for DFU Immunity-Microbiota Homeostasis Regulation”的工作。该研究设计并合成了一种基于生物化学策略的新型复合水凝胶敷料，为DFU的治疗提供了全新的解决方案。

【文章要点】

如图1所示，本研究设计并合成了一种零价硒纳米粒子（Se NPs）-海藻糖（Tre）共功能化的海藻酸盐（Alg）-聚丙烯酰胺（Pam）复合水凝胶敷料（MGTSe）。该敷料可作为伤口部位的生物粘附屏障，在局部维持微生物和免疫双重稳态，发挥强大的抗炎-抗菌作用。其中，海藻糖可修复水凝胶网络结构的缺陷，同时作为抗粘附剂，通过减少细菌与破损部位组织细胞的结合，防止细菌破坏免疫系统。此外，Se可根据生物化学策略原位合成硒蛋白，显著减少促炎细胞因子的分泌。MGTSe水凝胶可作为抵御微生物群入侵的物理屏障，进一步调节伤口微生物群组成，恢复伤口部位微生物免疫稳态，协同缓解DFU相关症状。

图1. 基于生物化学策略的MGTSe水凝胶共调控DFU免疫-微生物示意图

图2展示了水凝胶的合成过程及结构表征。TEM图像显示，Se NPs呈现均匀的球形结构，并通过XRD证实其成功制备。SEM图像显示出水凝胶的典型的多孔结构，同时红外特征峰的移动也证明了MGTSe水凝胶的成功合成。TG曲线显示，由于海藻糖的修复作用，水凝胶的热稳定性得到提高。这些结果表明，MGTSe水凝胶具有良好的结构稳定性，为后续的性能测试和应用奠定了基础。

图2. 水凝胶的合成及结构表征

图3展示了MGTSe水凝胶的力学性能和黏附性能。结果表明，加入海藻糖显著增强了水凝胶的力学性能，而硒的加入对其影响较小。MGTSe水凝胶在猪皮上展现出良好的黏附性能，满足了实际应用中的强度要求。采用流变学试验证明了水凝胶具有良好的的粘弹性和结构稳定性，并具备一定的自愈能力。

图3. 水凝胶的力学性能、黏附性能和流变学表征

图4展示了MGTSe水凝胶的体外生物相容性及免疫调节结果。结果证明，MGTSe水凝胶无显著细胞毒性，并具有较好的抗氧化效果，适合用于组织修复和伤口愈合。MGTSe水凝胶通过SeCys2途径原位合成硒蛋白，显著减少促炎细胞因子（如TNF-α、IL-1β和IL-6）的分泌，并通过清除ROS抑制NF-κB通路，诱导p-IκBα、p-iKKα/β和p65的下调，削弱其介导的免疫过程。

图4. 硒蛋白的原位合成和免疫调节

同时经MGTSe水凝胶处理后，巨噬细胞向M1型极化的比例显著降低，CD86（M1型巨噬细胞的标志物）的表达量明显减少；而向M2型极化的巨噬细胞比例大幅增加，CD206（M2型巨噬细胞的标志物）的表达显著升高。这一变化表明，MGTSe水凝胶能够引导巨噬细胞从促炎状态向抗炎和组织修复状态转变。

图5. MGTSe水凝胶的体外免疫调节性能

在体外实验中，MGTSe水凝胶对革兰氏阳性菌（如金黄色葡萄球菌）和革兰氏阴性菌（如大肠杆菌）均表现出优异的抗菌能力，其抗菌效果优于单独使用海藻糖或硒纳米颗粒的组别，证明协同抗菌效果良好。

图6. 不同水凝胶对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的抗菌活性

在体内实验中，通过在糖尿病小鼠模型上建立皮肤伤口，验证了MGTSe水凝胶的治疗效果。结果显示，MGTSe组的伤口愈合速度最快，伤口面积在第7天减少了83.3%，第10天几乎完全愈合，相比之下，未处理的糖尿病组伤口愈合缓慢。

图7. MGTSe水凝胶对DFU的治疗作用

此外，MGTSe水凝胶显著降低了伤口部位的炎症因子表达水平（如ROS, IL-1β, IL-6等），并通过促进胶原蛋白沉积和血管新生，加速了伤口的重塑过程。

图8. MGTSe水凝胶的治疗机制

通过16S rRNA测序技术发现：MGTSe水凝胶能够显著增加伤口微生物群落的丰富度和多样性，改变微生物群落的组成。特别是，MGTSe水凝胶显著提高了有益菌的丰度，同时降低了有害菌的比例。这种微生物群落的调节作用为伤口愈合提供了良好的微环境，进一步证明了MGTSe水凝胶在DFU治疗中的临床价值。

图9. MGTSe水凝胶介导的伤口处微生物群调控

【小结】

这项研究开发的MGTSe水凝胶敷料可通过原位合成硒蛋白，实现对DFU伤口微生物和免疫系统的双重调节，展现出较好的抗菌、抗炎和促进DFU伤口愈合能力，为DFU的临床治疗提供了新思路和可能性。

原文链接：

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S014296122500033X