骨骼肌是维持体内平衡对抗代谢应激的关键器官，组蛋白翻译后修饰在这些过程中起着关键作用。然而，骨骼肌中组蛋白甲基化的复杂本质及其对代谢稳态的影响仍有待阐明。

2025年1月27日，华中科技大学王从义、Kong Wen、Zhang Shu、海军军医大学Yin Hao共同通讯在Nature Metabolism在线发表题为“Kdm2a inhibition in skeletal muscle improves metabolic flexibility in obesity”的研究论文，该研究表明骨骼肌中的Kdm2a抑制可改善肥胖患者的代谢灵活性。

在这里，研究人员报道了富含线粒体的慢肌纤维的特征是H3K36me2水平明显较高，同时Kdm2a的表达受到抑制，Kdm2a是一种特异性催化H3K36me2去甲基化的酶。Kdm2a的缺失或抑制通过增加富含线粒体的慢收缩肌纤维的比例，将寒冷条件下的葡萄糖转化为肥胖条件下的脂质。这可以保护小鼠免受寒冷和高脂肪饮食诱导的肥胖和胰岛素抵抗。从机制上讲，Kdm2a缺乏导致H3K36me2水平显著增加，然后促进Mrg15募集到Esrrg基因座以处理其前体信使RNA剪接，从而重塑骨骼肌代谢轮廓以诱导慢收缩肌纤维转变。总的来说，研究数据支持Kdm2a作为对抗代谢应激的可行靶点的作用。

骨骼肌占身体总质量的40-50 %,约占基础能量消耗的30%。一般来说，骨骼肌的特点是在肌肉质量、代谢特征和肌纤维类型方面变化的灵活性，从而维持代谢的稳态，并且越来越多的注意力被引向以骨骼肌为目标来优化全身代谢。事实上，有令人信服的证据表明，肥胖通常表现为较低比例的慢抽动肌纤维(STMs)以及线粒体功能障碍，这进而容易导致胰岛素抵抗和其他严重代谢障碍的发生，如二型糖尿病、脂肪肝和心血管疾病。

先前的研究已经证明表观遗传机制在遗传易感受试者中将环境损害与代谢紊乱的发病机制联系起来。具体来说，组蛋白的翻译后修饰 （PTMs） 被认为是调节骨骼肌功能的重要表观遗传因子，具有快速响应和多种修饰特性。已经证明组蛋白乙酰化在调节GLUT4表达、葡萄糖摄取和胰岛素介导的糖原合成中具有关键作用。然而，骨骼肌中组蛋白甲基化的复杂本质及其对代谢稳态的影响仍有待阐明。

Kdm2a缺乏重塑肌肉代谢灵活性（图源自Nature Metabolism）

该研究强调了Kdm2a介导的H3K36me2去甲基化在FTM-STM转换和重塑骨骼肌代谢灵活性中的关键作用。KDM2A的抑制为骨骼肌提供了增强的代谢灵活性，以转换燃料消耗，并在代谢应激的挑战下增加产热和能量消耗。这些见解对理解骨骼肌代谢途径的表观遗传调控之间的相互作用具有重要意义，并为临床环境中代谢障碍的干预和管理提供了一个有希望的途径。

参考消息：

https://www.nature.com/articles/s42255-024-01210-9#Sec40