结直肠癌是全球癌症死亡的主要原因之一，2020年导致约90万人死亡。目前，化疗联合靶向药物（如贝伐珠单抗或西妥昔单抗）是晚期或转移性结直肠癌的标准治疗方案。然而，对于接受过两线治疗后仍进展的患者，后续治疗选择有限。现有的三线治疗方案，如替吉奥/替加氟+贝伐珠单抗或瑞戈非尼，疗效有限，客观缓解率（ORR）仅为2%-5%，中位无进展生存期（PFS）不超过2个月。因此，对于晚期结直肠癌患者，迫切需要更有效的治疗方案。免疫治疗在多种癌症的治疗中取得了突破性进展，但对于大多数微卫星稳定（MSS）的晚期结直肠癌患者，单独使用CTLA-4或PD-1/PD-L1抗体并没有显示出临床益处。MSS结直肠癌对免疫治疗的耐药性可能与T细胞浸润不足、肿瘤突变负荷低以及免疫抑制性肿瘤微环境（TME）有关。因此，需要新的联合治疗方案来克服免疫耐药性。血管生成是肿瘤逃避免疫系统的重要机制，通过降低免疫细胞的质量和数量，血管生成促进高度免疫抑制的TME。然而，新兴的证据表明，免疫治疗也可能对正常化和重塑扭曲的肿瘤血管系统产生强大的作用，从而增强抗血管生成药物的功效。因此，抗血管生成药物和免疫治疗的联合应用基于科学原理，预计将展现出增强的抗肿瘤活性，特别是在抗血管生成已显示出巨大临床益处的结直肠癌中，例如贝伐珠单抗和呋喹替尼。这项研究旨在评估抗血管生成药物法米替尼与PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗联合治疗转移性实体瘤患者的疗效和安全性。本研究重点关注转移性或晚期结直肠癌患者队列（队列5）。

方法

该研究纳入患者年龄在18-75岁之间，经组织学证实为转移性结直肠腺癌。患者接受过R2线化疗，包括奥沙利铂、伊立替康和氟尿嘧啶。患者接受法米替尼（20mg，口服，每日一次）和卡瑞利珠单抗（200mg，静脉注射，每3周一次）治疗，每3周为一个周期。治疗方案持续至出现不可耐受的毒性、确认疾病进展、患者或研究者撤回知情同意、死亡或失访，以最早发生的事件为准。卡瑞利珠单抗暴露时间不超过2年。为了管理毒性，允许暂时暂停卡瑞利珠单抗或法米替尼的给药，并可根据需要进行法米替尼剂量调整。法米替尼最多可进行两次剂量降低：第一次降低至每日15mg，如果需要进一步降低，则改为连续2周服用15mg，然后停药1周。主要终点是确认的ORR，次要终点包括疾病控制率（DCR）、TTR、DoR、PFS、OS和安全性。

研究结果

6例患者（13.6%；95% CI，5.2%–27.4%）确认达到客观缓解，均为部分缓解（PR），无完全缓解（CR）。值得注意的是，所有确认PR的患者均为直肠癌患者，READ组的ORR为20%（95% CI，7.7%–38.6%）。中位TTR为4.1个月（95% CI，2.0–8.2个月），中位DoR为6.2个月（95% CI，2.3–10.6个月）。14例患者（31.8%）出现疾病稳定（SD）。37例接受至少一次基线后靶病灶扫描的患者中，13例（35.1%）靶病灶较基线数据缩小。所有患者均出现疾病进展或死亡，中位OS为10.9个月（95% CI，7.6–15.2个月），中位PFS为3.3个月（95% CI，2.1–4.1个月）。

安全性分析

所有44例患者均出现治疗相关不良事件（TRAEs），29例患者（65.9%）出现3级或4级TRAEs，其中高血压（n=12，27.3%）和蛋白尿（n=8，18.2%）最为常见。12例患者（27.3%）出现治疗相关严重不良事件，包括肠梗阻、肿瘤进展、腹泻、上消化道出血、急性肾损伤、肝脓肿、急性脑梗死、贫血和心绞痛。任何级别的免疫相关不良事件发生率为15.9%（n=7），3级发生率为6.8%（n=3）。68.2%的患者因法米替尼治疗而需要暂停用药，47.7%的患者报告了法米替尼剂量降低，主要原因是血小板计数降低、手足皮肤感觉异常综合征、蛋白尿、疲劳和食欲不振。13.6%的患者需要调整法米替尼用药频率。6.8%的患者因TRAEs（包括急性脑梗死、蛋白尿和上消化道出血）而永久停用法米替尼。未发生治疗相关死亡。

结论

法米替尼联合卡瑞利珠单抗在转移性结直肠癌患者中显示出有希望的抗肿瘤活性，尤其是在直肠癌患者中，安全性可控。未来需要在更大规模的3期临床试验中进一步评估法米替尼联合卡瑞利珠单抗在直肠癌中的疗效和安全性。

原始出处

Ai L, et al. 2025. Famitinib plus camrelizumab in patients with advanced colorectal cancer: Data from a multicenter, basket study. The Innovation 6.