膀胱癌是一种常见的恶性肿瘤，其中非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）占据了很大比例。对于高风险NMIBC患者，标准治疗方案包括经尿道膀胱肿瘤切除术（TURBT）和辅助膀胱灌注卡介苗（BCG），然而，对于BCG治疗失败的患者，膀胱保存变得极具挑战，根治性膀胱切除术成为治愈的唯一希望，但该手术创伤大，并发症多，对患者生活质量影响较大。近年来，免疫检查点抑制剂（ICI）在治疗转移性尿路上皮癌（mUC）方面取得了突破性进展，研究发现，BCG耐药可能与PD-L1表达升高相关，而ICI可以阻断PD-1/PD-L1信号通路，激活T细胞，从而发挥抗肿瘤作用。然而，ICI的全身性给药方式伴随显著的毒性反应，限制了其在NMIBC中的应用。本研究旨在探索一种新的治疗方法，即膀胱内灌注ICI，以解决BCG治疗失败后膀胱保存的难题。膀胱内灌注可以将药物直接作用于肿瘤组织，减少全身暴露和毒性反应，同时保留ICI的抗肿瘤活性。

方法

本研究是一项单臂、多中心、II期临床试验，旨在评估膀胱内灌注度伐利尤单抗治疗BCG治疗失败后高风险NMIBC患者的安全性和有效性。纳入了病理诊断为高风险NMIBC（Ta HG，T1 HG或Tis），已接受TURBT治疗，且不适合或拒绝根治性膀胱切除术的患者。该研究将分为两个阶段进行，剂量递增阶段：采用3+3设计，评估不同剂量度伐利尤单抗的安全性和有效性，确定最大耐受剂量（MTD）；II期阶段：在MTD下，每周进行膀胱内灌注度伐利尤单抗，连续6周，直至疾病进展或出现不可接受的毒性反应。治疗结束后，分别在1、3、6和12个月进行疾病评估，包括细胞学检查和膀胱镜检查（必要时进行活检）。主要终点为治疗结束后1年无高级别复发率（HGR-free rate），次要终点为治疗结束后1、3和6个月无高级别复发率，以及1年内无T2期复发率。

研究结果

膀胱内灌注度伐利尤单抗安全性良好，主要不良反应为1级膀胱刺激症状（血尿），发生率17%，无3级及以上治疗相关不良事件发生。膀胱内灌注度伐利尤单抗治疗BCG治疗失败后高风险NMIBC患者具有良好的安全性，主要不良反应轻微，且无严重并发症发生。膀胱内灌注显著降低了全身毒性反应的发生率，安全性优于全身给药。

治疗结束后1年无高级别复发率为39%（95% CI 18-59%）。治疗结束后1、3和6个月无高级别复发率分别为70%（95% CI 45-85%）、55%（95% CI 31-74%）和39%（95% CI 18-59%）。治疗结束后1年内无T2期复发率为84%（95% CI 58-95%）。治疗结束后1年膀胱完整生存率为78%（95% CI 52-91%）。

结论

膀胱内灌注度伐利尤单抗治疗BCG治疗失败后高风险NMIBC患者具有良好的安全性和有效性，为BCG治疗失败后的患者提供了一种新的治疗选择，有望改善患者的预后和生活质量。未来需要与其他治疗方法进行对比，进一步验证膀胱内灌注度伐利尤单抗的有效性和安全性，并确定最佳的药物剂量、灌注频率和灌注时间，以及与其他治疗方法的联合应用方案。总而言之，膀胱内灌注度伐利尤单抗治疗BCG治疗失败后高风险NMIBC患者具有良好的应用前景，值得进一步研究和推广。

原始出处

Fragkoulis C, et al. 2025. Intravesical Administration of Durvalumab for High-risk Non–muscle-invasive Bladder Cancer: A Phase 2 Study by the Hellenic GU Cancer Group. European Urology.