精神分裂症是一种慢性而严重的精神障碍，目前主要通过抗精神病药物（APDs）进行治疗。然而，现有药物仅对部分患者有效，并且可能带来认知损害等副作用。近年来的研究表明，鞘磷脂代谢异常可能在精神分裂症的发病机制中发挥重要作用。本文通过分析精神分裂症患者的基因多态性和大脑基因表达，发现SMPD1和SMPD3基因（分别编码酸性鞘磷脂酶ASM和中性鞘磷脂酶2 NSM）与精神分裂症相关。

该研究通过人类基因组关联研究（GWAS）分析，发现与精神分裂症相关的鞘磷脂基因SMPD1和SMPD3。通过与脑组织的基因表达数据比较，发现SMPD1基因在前额皮层的表达显著下降。这一发现指向了SMPD1和SMPD3基因在精神分裂症中的潜在作用，尤其是前额皮层区域可能在此过程中发挥重要作用。

图1：编码鞘脂调节酶中性鞘磷脂酶（NSM）和酸性鞘磷脂酶（ASM）的基因与人类精神分裂症的关系

本研究在安非他命诱导的精神病大鼠模型中进行实验，观察到短期氯丙噻吨（HAL）治疗能够显著改善大鼠的精神病样行为，特别是在运动过度和预刺激抑制的实验中。氯丙噻吨治疗后，大鼠的活动水平恢复正常，焦虑和运动表现也得到了显著改善。此外，研究还发现，精神病诱导后，前额皮层和纹状体区域的ASM活性明显增加，而KARI201的使用能够有效抑制这种活性，从而逆转精神病样行为。不同于HAL治疗，KARI201不会引起运动功能的衰退或认知损害，表明它可能是一种具有更低副作用的治疗选择。

图2：短期氯丙噻吨治疗对精神病样行为和鞘磷脂酶活性的影响

研究进一步分析了鞘磷脂代谢在精神病状态下的变化，发现PFC中某些鞘磷脂种类的水平发生显著下降，这些变化与HAL治疗效果密切相关。然而，KARI201治疗未能完全恢复这些鞘磷脂的水平，提示不同的治疗方法可能通过不同的途径影响鞘磷脂代谢。长期治疗氯丙噻吨时，鞘磷脂的代谢和精神病症状的反应呈现出一定的复杂性。

总之，本研究揭示了精神分裂症与鞘磷脂代谢异常的潜在联系。通过靶向ASM活性，新的治疗策略不仅能够有效缓解精神病症状，还能减少常见的副作用，提供了精神分裂症治疗的新方向。

原始出处：

Chestnykh D, Mühle C, Schumacher F, et al. Acid sphingomyelinase activity suggests a new antipsychotic pharmaco-treatment strategy for schizophrenia. Mol Psychiatry. 2025;28(1):12-23. https://doi.org/10.1038/s41380-025-02893-6