亨廷顿病（Huntington′s disease，HD）是一种严重致残的神经退行性疾病，临床上主要以逐渐进展的舞蹈样动作、认知障碍和精神行为异常三联征为特征。亚洲地区人群患病率约为（0.1-0.7）/10万，低于西方人群。该病致病原因明确，是位于人体4号染色体短臂（4p16.3）上Huntingtin（HTT）基因异常导致^[1]。

图1 NCBI介绍亨廷顿病的基因变异

近期，一位61岁的男性患者，临床主诉肢体不自主运动6年（母亲也有相关症状），脑部核磁无异常，临床诊断疑似为亨廷顿舞蹈病。送检血液标本至我司，检测“亨廷顿舞蹈症动态突变”项目，用于辅助确诊和评估遗传风险。

亨廷顿病指南如何建议患者的诊断流程和基因评估？

我们关注到，2023版的《中国亨廷顿病诊治指南》明确指出^[2]，亨廷顿的诊断标准包括：1. 典型临床三联征：逐渐进展的舞蹈样动作、认知障碍和精神行为异常；2.常染色体显性遗传家族史；3. HTT基因检测结果：CAG重复次数大于35次。若患者表现符合1和2，临床诊断亨廷顿病，进一步检测HTT基因，检出HTT异常则直接确诊为亨廷顿病。本案例患者也按照指南流程进行了送检确认。

图2 《中国亨廷顿病诊治指南》诊断标准说明

在HTT基因异常的检测上，一般采用Sanger测序或毛细管电泳技术检测HTT基因1号外显子上的CAG重复次数：正常人CAG重复次数<26；当CAG重复次数为27-35时，不会发病但传递给子代时可出现CAG重复次数扩增，子代可能因此发病；当CAG重复次数为36-39时，不完全外显，部分携带者可不发病；当CAG重复次数>40时，完全外显，所有携带者均会发病。

图3. HTT基因异常检测评估标准

本次检测对患者及其他亲属的遗传有什么指导？

我司该检测项目采用毛细管电泳检测法，经过合格的质控和检测流程后，报告为患者检出HTT基因动态突变异常，具体为：患者HTT基因异常的染色体上，CAG动态扩增数为43次，正常染色体上，为17次。确认为杂合变异类型。结合指南，辅助诊断患者为亨廷顿病。

图4 患者检测结果

从遗传角度来说，亨廷顿病属于常染色体显性遗传方式，由于患者检出43次的CAG重复，＞40次，属于全突变范围，即完全外显，所有携带者均会发病。患者检出HTT基因杂合型突变，该基因异常遗传给子女的风险均为50%，同样，患者兄弟姐妹等其他一级亲属携带风险也为50%。这种情况下，患者血缘亲属的遗传咨询则尤为必要，也同样建议进行该基因的检测，针对性评估自身的遗传发病风险。结合NCCN指南给出的遗传性基因检测建议系谱图，可能更加精准^[3]。

图5 遗传性基因检测建议系谱图（1/2/3分别代表与先证者的血缘亲属级别）

通过检测确诊后，指南在治疗层面上有什么指导？

从亨廷顿病治疗上来说，随着病程延长，HD症状逐渐加重，最常见的死亡原因是肺部感染，心脏骤停及自杀。华西医院既往对205例中国HD患者进行详细评估后发现，情绪障碍（51.1%） 是最常见的精神症状，淡漠（42.1%）和易激惹（40.4%）分别列第二和第三位。所以，不仅舞蹈症样症状，精神症状是亨廷顿病突出的问题，需要及早发现，尽早干预^[4]。

图6 华西医院的临床研究

指南指出，目前尚无延缓HD病程进展的疾病修饰药物，现有治疗主要集中于管理症状和提高患者生活质量。

指南推荐意见：（1）对亨廷顿病患者的舞蹈样动作，优先推荐丁苯那嗪或氘丁苯那嗪治疗，服药期间注意抑郁表现、肝功能异常及QT延长等不良反应（I级推荐，B级证据）；考虑药物可及性和经济负担等因素，抗精神病类药物仍可单用或联合氘丁苯那嗪改善舞蹈样表现（II级推荐，C级证据）。（2）亨廷顿病患者的认知障碍目前无有效的治疗药物，仍以心理辅导和认知训练为主（II级推荐，C级证据）。（3）精神行为异常的治疗药物选择因个体表现不同，针对性选择不良反应较少的抗精神病药物及改善心境药物（II级推荐，B级证据）。（4）规范的物理及认知康复治疗，包括运动、步态和平衡训练，有利于患者运动和认知功能的改善（II级推荐，A级证据）。

图7 亨廷顿病的诊治流程图

总结下，本次我司“亨廷顿舞蹈症动态突变检测”项目为这位临床高度疑似HD的患者检出HTT杂合型变异，从分子学角度带来了辅助诊断和遗传性的指导，同时，也说明了基因检测能为罕见病患者带来真正的获益！

参考文献：

[1]Caron NS, Wright GEB, Hayden MR. Huntington Disease. 1998 Oct 23 [Updated 2020 Jun 11]. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2025. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1305/

[2]中华医学会神经病学分会神经遗传学组。中国亨廷顿病诊治指南2023 [J] . 中华神经科杂志， 2023, 56(8) : 848-855. DOI: 10.3760/cma.j.cn113694-20221226-00968.

[3]NCCN Guidelines Version 3.2024 Genetic/Familial High-Risk Assessment: Colorectal, Endometrial, and Gastric

[4]Cheng Y, Gu X, Liu K, Yang T, Xiao Y, Jiang Q, Huang J, Lin J, Wei Q, Ou R, Hou Y, Zhang L, Li C, Burgunder JM, Shang H. The Comprehensive Analysis of Motor and Neuropsychiatric Symptoms in Patients with Huntington's Disease from China: A Cross-pal Study. J Clin Med. 2022 Dec 27;12(1):206. doi: 10.3390/jcm12010206. PMID: 36615008; PMCID: PMC9821667.